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Einfluss der Hedgehog-Inhibitoren Cyclopamin und Vismodegib auf das Apoptoseverhalten von Multiplen Myelomzellen in vitro

dc.contributor.advisorBrossart, Peter
dc.contributor.authorLimbach, Simon
dc.date.accessioned2020-04-19T12:28:16Z
dc.date.available2020-04-19T12:28:16Z
dc.date.issued28.11.2014
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/20.500.11811/5911
dc.description.abstractDas Ziel der vorliegenden Arbeit war die systematische Untersuchung des Einflusses der Hedgehog-Inhibitoren Cyclopamin und Vismodegib auf das Apoptoseverhalten von Multiplen Myelomzellen in vitro. Dabei sollte geklärt werden, ob Hedgehog-Inhibitoren in der Lage sind Apoptose in Myelomzellen zu induzieren und damit der Hedgehog-Signalweg als weitere mögliche Zielstruktur in einer spezifischen Myelomtherapie diskutiert werden muss.
Der Einfluss von Cyclopamin und Vismodegib wurde an den kultivierten Myelomzellinien AMO1, KMS11 und U266 untersucht und mit deren Wirkung auf native B-Lymphozyten eines gesunden Spenders verglichen. Zur Aufdeckung einer möglichen Interaktion von Wirkstoffen bzw. von betroffenen Signalwegen wurden die Stoffe zudem jeweils mit einer weiteren therapeutischen Substanz kombiniert. Dabei verwendete man zum einen die Substanzen Bortezomib und Lenalidomid, um mögliche Interaktionen mit bereits etablierten Medikamenten in der klinischen Therapie des Multiplen Myeloms festzustellen. Zum anderen untersuchte man mit dem dualen PI3K/mTOR-Inhibitor NVP-BEZ235 eine weitere Substanz, die bereits in neueren Studien eine verstärkte antitumoröse Wirkung in Verbindung mit Hedgehog-Inhibitoren an Medulloblastomen erzielen konnte.
Die Auswertung der Apoptoseeffekte erfolgte einerseits mittels Durchflusszytometrie anhand des Nicolleti-Verfahrens und andererseits über die Bestimmung der Caspase-Aktivität mittels Caspase 3-Aktivitätsassay und dem Gebrauch des Caspasen-Inhibitors zVAD.
Die Ergebnisse der Untersuchungen belegen, dass Hedghog-Inhibitoren auch in Myelomzelllinien in der Lage sind, Apoptose zu induzieren. Es zeigte sich jedoch, dass die Apoptoseeffekte konzentrationsabhängig sind und erst bei höheren Konzentrationen signifikant werden. Unspezifische zytotoxische Effekte konnten durch die gesunden B-Lymphozyten weitestgehend ausgeschlossen werden, wobei eine potentielle toxische Wirkung der Substanzen anhand in vivo Versuchen noch zu untersuchen wäre. Des Weiteren zeigten sich in den einzelnen Myelomzelllinien deutliche Unterschiede in den Ansprechraten auf Cyclopamin und Vismodegib. In Kombinationsbehandlungen der Hedgehog-Inhibitoren konnte man für den Proteasominhibitor Bortezomib additive apoptotische Effekte nachweisen, während sich für Lenalidomid und NVP-BEZ235 keine zusätzlichen Effekte ergaben.
dc.language.isodeu
dc.rightsIn Copyright
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectHedgehog-Signalweg
dc.subjectCD19
dc.subjectMyelom
dc.subjectKnochenmarkstumor
dc.subjectKernfragmentation
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleEinfluss der Hedgehog-Inhibitoren Cyclopamin und Vismodegib auf das Apoptoseverhalten von Multiplen Myelomzellen in vitro
dc.typeDissertation oder Habilitation
dc.publisher.nameUniversitäts- und Landesbibliothek Bonn
dc.publisher.locationBonn
dc.rights.accessRightsopenAccess
dc.identifier.urnhttps://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-37126
ulbbn.pubtypeErstveröffentlichung
ulbbnediss.affiliation.nameRheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
ulbbnediss.affiliation.locationBonn
ulbbnediss.thesis.levelDissertation
ulbbnediss.dissID3712
ulbbnediss.date.accepted12.08.2014
ulbbnediss.instituteMedizinische Fakultät / Kliniken : Medizinische Klinik und Poliklinik III – Innere Medizin
ulbbnediss.fakultaetMedizinische Fakultät
dc.contributor.coRefereePerner, Sven


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