Die Rolle von Osteopontin-1 auf die inflammatorische Reaktion in einem murinen Modell der repetitiven Ischämie und Reperfusion

Abstract

Die koronare Herzerkrankung als Manifestation der Atherosklerose an den Gefäßwänden der Koronararterien ist gekennzeichnet durch kurze, repetitive Episoden von Ischämie und Reperfusion (I/R). Damit geht eine reversible ventrikuläre Dysfunktion aufgrund einer sich entwickelnden ischämischen Kardiomyopathie einher. Diese wird aufgrund ihrer Reversibilität auch als „hibernierendes Myokard“ bezeichnet. Repetitive I/R führt im vorliegenden Mausmodell zu einer transienten Induktion von Chemokinen sowie einer reversiblen Fibrose. In dieser Arbeit wurde die Rolle des matrizellulären Proteins und Markers der Makrophagenreifung Osteopontin-1 (OPN) näher untersucht. Hierzu wurde einmal täglich eine 15-minütige Ischämie mit anschließender Reperfusion durch Verschluss der LAD an 3, 5 oder 7 aufeinanderfolgenden Tagen an C57/Bl6 Wildtypmäusen (WT) sowie OPN^-/--Mäusen durchgeführt. Anschließend wurden die Herzen echokardiographisch untersucht und einer mRNA-Analyse (Taqman^®) unterzogen. In WT-Mäusen war ein 15-facher Anstieg der OPN-mRNA-Expression nach 3 Tagen I/R zu sehen. Begleitet wurde diese durch eine globale und regionale Dysfunktion nach 7 Tagen I/R, die zwischen den WT- und OPN^-/--Mäusen vergleichbar war. Die OPN^-/--Mäuse zeigten eine spezifische Wirkung auf die Epxression von Chemokinen und eine weniger spezifische Wirkung auf die Induktion von Zytokinen auf. Diese wurde begleitet von einer signifikant niedrigeren Expression von Mediatoren des oxidativen Stress HMOX-1, GPX-1, MT1 und MT2. Die OPN-Defizienz führte nicht zu einer Induktion des frühen Markers des Remodeling TNC, bewirkte aber gleichzeitig eine differenzierte Regulation weiterer wichtiger Faktoren wie TGF-β, MMPs, oder TIMPs. Zusammen mit den histologischen Ergebnissen zeigte sich ein Bild des verzögerten Remodelings. Die fehlende mRNA-Induktion von PPAR-α und des Endocannabinoidrezeptors CB2 in OPN^-/--Mäusen deutet darüber hinaus auf eine regulatorische Wirkung von OPN in anderen Bereichen der Kardioprotektion hin.<br /> Zusammenfassend belegen die vorliegenden Daten eine wichtige Rolle für OPN in Regulation des oxidativen Stress, der damit verbundenen Entzündungsreaktion und des nachfolgenden myokardialen Remodeling im Modell der repetitiven I/R bei Mäusen.