Immuntherapie des hepatozellulären Karzinoms mittels CD40-Ligand exprimierenden dendritischen Zellen in vivo

Abstract

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen weltweit. Trotz vermehrter Forschung und Fortschritten in der Diagnostik sowie der Therapie des HCC, ist die Prognose des HCC nach wie vor sehr schlecht. Dieses kommt dadurch zustande, dass kurative Ansätze in der Therapie des HCC nur in einem frühen Stadium möglich sind. Da die Mehrzahl der Patienten jedoch bereits im fortgeschrittenen Stadium erstdiagnostiziert wird, kommen diese kurativen Behandlungsmethoden oft nicht mehr in Betracht. <br /> Dendritische Zellen (DC) sind professionelle antigenpräsentierende Zellen, die für eine starke Induktion antigenspezifischer T-Zellen verantwortlich sind. Sie können spezifische T-Zellen gegen Tumorantigene stimulieren und zeigten in unterschiedlichen Tumorentitäten in präklinischen Studien bereits erste Erfolge. In der hier vorgestellten Arbeit sollte die antitumorale Wirksamkeit von TAA-gepulsten DC durch eine Ko-stimulation mit CD40L verstärkt und optimiert werden. In unseren Versuchen konnte durch die Transduktion von Tumorlysat gepulsten DC mit CD40L-kodierenden adenoviralen Vektoren eine hohe CD40L Expression in DC erreicht werden, welche zu einer CD40/CD40L-Interaktion zwischen den DC führt. Dadurch kommt es zu einer Art Selbst-Immunstimulation der DC mit einer starken Expression ko-stimulatorischer Moleküle und gesteigerter IL-12-Expression. Die i.t.-Applikation dieser aktivierten CD40L-exprimierenden DC im etablierten HCC-Modell bewirkte stärkere antitumorale Effekte als die Kontroll-DC, aber auch als die subkutane oder die i.v.-Applikation von CD40L-DC. Sie führte bei fast 70 % der tumortragenden Mäuse zu einer kompletten Tumorregression und zeigte eine signifikante Verlängerung der durchschnittlichen Überlebenszeit. Bei der i.t.-Applikation von CD40L-DC kommt es zu einer signifikanten Änderung des lokalen immunsuppressiven Tumormilieus mit starker Expression ko-stimulatorischer Moleküle und gesteigerter IL-12-Expression, welche eine erhöhte Rekrutierung von CD4(+)-T-Zellen und CD8(+)-T-Zellen, sowie NK-Zellen begleitet. Diese ausgeprägte Veränderung des Tumormilieus wird als möglicher Mechanismus für den starken beobachteten antitumoralen Effekt diskutiert. Dadurch kann die Immunresistenz des HCC vermindert und die Immuntoleranz durchbrochen werden.