[¹²³I]-3-Iodcytisin als möglicher Radiotracer für die Darstellung der nikotinergen Acetylcholin Rezeptoren mittels Single-Photon-Emissions-Computertomographie

Abstract

Für die Darstellung der α4β2 nACh-Rezeptoren sind sowohl das 2-[¹⁸F]-A85380 in der PET als auch potentiell das [¹³¹I]-3-Iodcytisin in der SPECT gut geeignet. Damit eröffnen beide Tracer eine weitere Möglichkeit, degenerative Prozesse und andere nAChRabhängige Krankheiten im Hirn, wie die Alzheimer Erkrankung oder Parkinson, frühzeitig zu entdecken und im Verlauf zu beobachten.<br /> Bei der Synthese von [¹³¹I]-3-Iodcytisin wurden zwei Verfahren angewandt. Die Radioiodierung mit Iodogen und die Radioiodierung mit Salpetersäure. Bei der Radioiodierung mit Iodogen in TFA entstanden als Produkte nicht nur [¹³¹I]-3-Iodcytisin, sondern auch das verwandte [¹³¹I]-(-)5-Iodcytisin und weitere nicht-radioaktive Nebenprodukte. Aufgrund ihrer höheren Ausbeute an reinem [¹³¹I]-3-Iodcytisin und der ausschließlichen Bildung des 3-Iod-Isomers wurde die Radioiodierung mit Salpetersäure zur Synthese ausgewählt.<br /> Das 2-[¹⁸F]-A85380 wurde über die Radiofluorierung mit [¹⁸F]-Fluorid hergestellt. Abschließend wurden beide Tracer über die HPLC und SPE für die weiteren Versuche aufgereinigt.<br /> Ziel der Autoradiographie war die in vitro Darstellung der nACh-Rezeptoren in Hirnabschnitten bei der Umgehung der Blut-Hirn-Schranke. Es sollte bei den in vitro Versuchen gezeigt werden, dass das [¹³¹I]-3-Iodcytisin tatsächlich eine hohe Affinität zu den α4β2 nACh-Rezeptoren aufweist.<br /> In allen Schnitten der Mäuse- und Rattenhirne wurde die höchste Aktivität des Tracers im Thalamus gemessen. Dies war zu erwarten, da dort die höchste Dichte an α4β2 nACh-Rezeptoren vorliegt. Der Cortex und das Striatum zeigten dagegen eine relativ geringe Aktivitätsanreicherung des [¹³¹I]-3-Iodcytisins. Im Cerebellum war wie erwartet keine Aufnahme nachweisbar.<br /> Festzuhalten ist, dass die Ergebnisse der Autoradiographie positiv zu bewerten sind. Das [¹³¹I]-3-Iodcytisin ist in vitro zur Darstellung der α4β2 nAch-Rezeptoren geeignet. Es konnte hierbei die genaue Verteilung der α4β2 nAch-Rezeptoren gezeigt werden.<br /> Um einen Vergleich zu haben, wurde einem Teil der Mäuse mit 2-[¹⁸F]-A85380 ein bekannter α4β2 nACh-Rezeptor-PET Tracer injiziert. Dabei ergab sich, dass das [¹³¹I]-3- Iodcytisin mit einer vergleichbaren Aktivität in % ID/g, wie das 2-[¹⁸F]-A85380 im Hirn angereichert wird. Als Ergebnis ließ sich feststellen, dass auch das [¹³¹I]-3-Iodcytisin an die α4β2 nACh-Rezetoren im Hirn bindet. In den restlichen Organen lag die Aktivitätsanreicherung von [¹³¹I]-3-Iodcytisin im Vergleich zu 2-[¹⁸F]-A85380 höher. Durch eine Metabolitenbestimmung konnte der Verdacht bestätigt werden, dass es sich hierbei um nicht spezifische Bindungen in den Organen handelt und außerdem signifikante Mengen an freiem Iodid gebildet werden.<br /> Zur Untersuchung des Bindungsverhaltens von [¹³¹I]-3-Iodcytisin an die α4β2 nACh- Rezeptoren im Vergleich zu 2-[¹⁸F]-A85380 wurde die Verteilung beider Tracer unter Nikotingabe untersucht. Beide Tracer wurden durch Nikotin im Hirn verdrängt. Dadurch konnte gezeigt werden, dass es sich sowohl bei 2-[¹⁸F]-A85380 als auch bei [¹³¹I]-3- Iodcytisin um reversible, spezifische Bindungen an α4β2 nACh-Rezeptoren im Hirn handelt. Auch die Ergebnisse beim Herz lassen vermuten, dass es sich um spezifische und reversible Bindungen an α4β2 nACh-Rezeptoren handelt. In den übrigen Organen wurde bei Zugabe von Nikotin sowohl beim [¹³¹I]-3-Iodcytisin als auch beim 2-[¹⁸F]-A85380 keine Verdrängung beobachtet. Hierbei liegen nicht-spezifische Bindungen vor. Beim [¹³¹I]- 3-Iodcytisin spielen hier die Art der Ausscheidung über den Verdauungstrakt und die Harnwege, aber auch die Bildung von Metaboliten ([¹³¹I]-3-Iodid) eine Rolle.<br /> Wie 2-[¹⁸F]-A85380 in der PET so stellt 3-Iodcytisin als ¹²³I markiert für die SPECT eine Alternative zu den bestehenden Tracern dar, und zwar mit einer deutlich höheren Halbwertzeit. In dieser Richtung bildet die vorliegende Arbeit allerdings nur einen ersten Schritt. Für eine weitere Untersuchung mit [¹³¹I]-3-Iodcytisin sollte eine größere Anzahl an Versuchstieren gewählt werden. Damit könnte die Zuverlässigkeit der Ergebnisse deutlich gesteigert werden. Als weiterführende Untersuchungen wären die Bestimmung der Geschwindigkeit der Metabolisierung und die Aufklärung der hohen Aufnahme im Cerebellum ex vivo von Interesse. Lohnend wäre ferner die detaillierte Untersuchung der Hirnaufnahme und Verteilung sowie der Verdrängung durch Nikotin innerhalb der ersten 90 Minuten nach Injektion.