Endotoxintoleranz und Kreuztoleranz

Abstract

In der vorgelegten Arbeit sollte eine mögliche Rolle der inflammatorischen Mediatoren iNOS und HO-1 für die Lungenprotektion im Rahmen von Endotoxin- und Kreuztoleranz untersucht werden. Hierzu wurden Wistar Ratten zunächst mit einer niedrigen Dosis von Lipopolysaccharid (LPS: 1 mg/kg i.p.) vorbehandelt. 24 Stunden später wurde am instrumentierten Tier eine systemische Inflammation entweder mit hochdosiertem LPS (6 mg/kg i.v.) oder mit Lipoteichonsäure (LTA: 3 mg/kg i.v.) und Peptidoglykan (PepG: 10 mg/kg i.v.) induziert. Im Verlauf der nächsten 6 Stunden wurde der arterielle Mitteldruck der Tiere gemessen und die Sterblichkeit dokumentiert. In einer weiteren Versuchsreihe erfolgte 6 Stunden nach Stimulation die Entnahme der Rattenlungen. Hierbei wurde ein möglicher Einfluss der LPS-Vorbehandlung auf die pulmonale Inflammation und HO-1-Synthese untersucht.<br /> Die Präkonditionierung mit niedrigdosiertem LPS führte im Vergleich zu einer Vorbehandlung mit NaCl nach Stimulation mit hochdosiertem LPS bzw. LTA und PepG zu einer Stabilisierung des arteriellen Mitteldrucks und verbesserte das Überleben der Tiere. In den Rattenlungen führte die Vorbehandlung mit niedrigdosiertem LPS zu einer attenuierten inflammatorischen Reaktion und Schädigung, ablesbar an einer niedrigeren MPO-Aktivität und einem geringer ausgeprägten Lungenödem. Dies ging in beiden Modellen mit einer signifikanten Erhöhung der pulmonalen HO-1-Proteinspiegel einher. <br /> Somit konnte in der hier vorgestellten Arbeit durch die LPS-Vorbehandlung sowohl eine Endotoxin- als auch eine Kreuztoleranz induziert werden. Diese Toleranzentwicklung schützte die Lunge vor den Folgen eines nachgeschalteten, potenziell tödlichen Stimulus aus Zellwandbestandteilen gramnegativer und grampositiver Bakterien. <br /> Um einen möglichen Einfluss der iNOS bzw. der HO-1 auf die Entstehung der Lungen-protektion näher zu beleuchten, wurde weiteren Gruppen zusätzlich zu der LPS-Vorbehandlung entweder zeitgleich der iNOS-Inhibitor 1400W (5 mg/kg i.p.) oder 18 Stunden nach Vorbehandlung der HO-1-Inhibitor SnPPIX (50 μmol/kg i.p.) appliziert. In beiden Fällen hob dies die Lungenprotektion wieder auf oder schwächte sie deutlich ab.<br /> Im Rahmen der Endotoxin- und Kreuztoleranz steigert die Vorbehandlung mit niedrig-dosiertem LPS somit die pulmonale iNOS-Aktivität und führt konsekutiv möglicherweise über eine vermehrte Bildung und Aktivierung der pulmonalen HO-1 zu einer Lungenprotektion.