Untersuchung zur Homöostase von persistierenden Natrium- und M-Typ Kaliumströmen in murinen hippokampalen CA1-Pyramidenzellen

Abstract

Der Fokus der vorliegenden Arbeit liegt auf der Untersuchung homöostatischer Regulationsmechanismen zwischen dem persistierenden Natrium (INaP)- und dem M-Typ Kaliumstrom (IM) in CA1-Pyramidenzellen des Hippokampus. Diese Ströme sind unter anderem für die korrekte Größe der Aktionspotenzialnachdepolarisation der Nervenzelle von entscheidender Bedeutung und beeinflussen damit direkt ihr Feuerverhalten. Die sie vermittelnden Natrium- und Kaliumkanaluntereinheiten (Nav1.6 bzw. Kv7) sind am Axon-initialsegment (AIS) ko-lokalisiert. Dies führte zu der Hypothese, dass beide Ströme homöostatisch ko-reguliert werden sollten, um über längere Zeiträume ein stabiles Feuerverhalten zu gewährleisten. Eine Verminderung oder Vergrößerung einer dieser Ströme sollte dann zu einer gleichsinnigen Änderung des jeweiligen anderen führen.<br /> In sequenziellen Messungen beider Ströme in derselben Zelle mittels der Whole-cell voltage-clamp-Technik konnte eine Korrelation beider Ströme gefunden werden. Zur weiteren Untersuchung einer potenziellen Ko-Regulation wurden genetisch veränderte Mausmodelle benutzt, welche durch unterschiedliche Verfahrensweisen chronisch re-duzierte persistierende Natrium- bzw. M-Typ Kaliumströme besaßen. Hier zeigte sich in einem Modell mit chronisch reduziertem INaP durch Verlust der Nav1.6-Untereinheit eine Reduktion im IM. Diese Reduktion kam durch posttranskriptionale Mechanismen zustande, da sich die mRNA-Level der Kv7-Untereinheiten unverändert zeigten. Demgegenüber führte eine Reduktion des IM nicht zu einer Verminderung des INaP. In einem Modell der IM-Reduktion fand sich sogar ein vergrößerter persistierender Natrium-strom. Es bestand also eine unidirektionale Ko-Regulation beider Ströme. Weiter hatte der Verlust einer akzessorischen Natriumkanaluntereinheit (ß1) und die Dislokation der Kv7-Untereinheiten vom AIS durch ein Ankyrin G-Bindungspeptid keinen Einfluss auf die Größe beider Ströme.<br /> Die Ergebnisse dieser Studie geben erste Einblicke in mögliche Ko-Regulationsmechanismen von Ionenströmen. Die Kenntnis physiologischer Ionenkanalregulationen ist für ein besseres Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen von ZNS-Erkrankungen wie zum Beispiel Epilepsie notwendig.