Die SRC-Tyrosinkinase in Synovialen Sarkomen

Abstract

Synoviale Sarkome sind hochmaligne Weichgewebstumoren, welche sich molekulargenetisch durch eine reziproke Translokation t(X;18) auszeichnen. Diese führt zur Expression der transkriptionsmodulierenden chimären Proteine Synovial sarcoma translocation chromosome 18-Synovial sarcoma X (SS18-SSX). <br /> In Phospho-Kinase-Screening Arrays identifizierten wir unter 46 Kinasen die Sarcoma-Tyrosinkinase (SRC) als die am stärksten phosphorylierte Tyrosinkinase in Zelllinien Synovialer Sarkome. Immunhistochemische Untersuchungen auf die Expression von phosphoryliertem SRC an Biopsaten Synovialer Sarkome zeigten eine hohe Expression von aktiviertem SRC, wobei eine Deregulation der C-terminal SRC-Kinase (CSK) und der Phosphotyrosin-Phosphatase 1B (PTP1B) als Ursache hierfür ausgeschlossen werden konnte. Ziel dieser Arbeit war es deshalb den Mechanismus der Aktivierung von SRC zu untersuchen sowie zu testen ob die Inhibition von SRC in Synovialen Sarkomen therapeutisch genutzt werden kann. <br /> In einem<em> in vitro</em>-Modellsystem konnten wir mittels stabiler Expression von SS18-SSX1 und SS18-SSX2 zeigen, dass die Expression der Fusionsproteine zu einer aktivierenden Phosphorylierung von SRC führt. Diese ist zumindest in Teilen über eine transkriptionelle Induktion des Wachstumsfaktorgens Insulin-like growth factor 2 (<em>IGF-2</em>) und die Aktivierung der nachfolgenden IGF-1-Rezeptor-Kaskade vermittelt. <br /> Die Antagonisierung von SRC in Zellen Synovialer Sarkome durch den SRC-Inhibitor Dasatinib führte zu einer dosisabhängig verminderten Proliferation, Motilität und Invasivität sowie einer Induktion der Apoptose. Damit korreliert die Hemmung SRC-abhängiger zellulärer Signalkaskaden sowie Veränderungen in der Aktivität von Guanosintriphosphat-Hydrolasen (GTPasen) der Ras homolog gene (Rho)-Familie mit der zytotoxischen Wirkung der SRC-Inhibition. Analog führte die Behandlung von Xenotransplantaten Synovialer Sarkome <em>in vivo</em> zu einem deutlich verminderten Tumorwachstum.<br /> Unsere präklinischen Daten belegen die zentrale Rolle der SRC-Kinase in Synovialen Sarkomen, welche diese zu einem vielversprechenden und in der Tumorbiologie spezifisch fundierten therapeutischen Target macht. Die klinische Evaluation der Wirksamkeit von Dasatinib in Patienten mit Synovialsarkomen ist deshalb sinnvoll.