Bedeutung einer Gαq-Protein-Inhibition für die Pathogenese des malignen Melanoms

Abstract

G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCR) regulieren das Wachstum, die Differen-zierung und Migration von Melanozyten. Sie spielen auch eine wichtige Rolle in der Pathogenese des malignen Melanoms. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung der Bedeutung der Untereinheit Gαq der G-Proteine für die Signaltransduktion in Melanomzellen. <br /> Als experimentelles Werkzeug wurde der neue spezifische Gαq-Protein-Inhibitor „Gqic“ in in vitro Experimenten mit humanen und murinen Melanomzellen verwendet. Die in dieser Arbeit durchgeführten Versuche zeigen, dass Gqic signifikant das Zellwachstum hemmt. Ursächlich ist nicht ein gesteigerter Zelltod, sondern ein Zellzyklusphasenarrest. Weitere Experimente weisen eine Inhibition der Zellmigration durch Gqic nach. Die mikroskopischen Untersuchungen zeigen eine Gqic-induzierte Zellpigmentierung und Veränderung der Zellmorphologie. Im Zusammenhang mit der zuvor beschriebenen Zellwachstums- und Migrationshemmung lassen diese Beobachtungen auf eine Zelldifferenzierung schließen. Weiterführende Experimente mit dem GPCR Liganden Endothelin, welcher Gαq-abhängige Signalwege aktiviert, bestätigen die Wirkung des Inhibitors. Endothelin stimuliert die Zellmigration. Dieser Effekt ist durch Gqic hemmbar. <br /> Aus den erarbeiteten Ergebnissen kann abgeleitet werden, dass Gqic die Proliferation und Migration hemmt sowie die Differenzierung der untersuchten Zelllinien induziert. Die Gαq-Protein-Inhibition stellt somit einen aussichtsreichen Ansatzpunkt einer anti-tumorösen Therapie dar. Weiterführende Analysen der Substanz Gqic sollten zukünftig am Mausmodell in vivo erfolgen. Die gewonnenen Erkenntnisse eröffnen weitere Schritte auf dem Weg zur Translation in die klinische Anwendung.