Die Rolle des PPAR-α-Rezeptors auf die Inflammationsreaktion während ischämischer Kardiomyopathie im Mausmodell

Abstract

Ziel unserer Arbeit war es, die Rolle der kardiomyozytenspezifischen Überexpressiondes PPAR-α auf die Inflammationsreaktion während ischämischer Kardiomyopathiezu untersuchen. Die Herunterregulation von PPAR-α in Herzen bei repetitiver I/Rstellt einen kardioprotektiven Mechanismus dar und resultiert in einemSubstratwechsel von Fettsäuren zu Glukose, welcher die Energieeffizienz verbessertund den Fettsäuren-vermittelten oxidativen Stress reduziert. Dieser flexibleSubstratwechsel ist im diabetischen Herzen aufgrund einer insulininduziertenDysregulation der myokardialen Glukoseaufnahme und -verwertung gestört und eswerden vornehmlich Fettsäuren zur ATP-Generation verwendet. Dieser Zustand istbei PPAR-α-Überexpression in MHC-PPAR-α-Mäusen ähnlich. Unsere Ergebnissegewähren neue Einsicht in die komplexen Mechanismen des myokardialenGewebeumbaus und Mechanismen der Kardioprotektion während einer diabetischenStoffwechsellage im ischämischen Mäuseherzen. Die Überexpression von PPAR-αging mit der Ausbildung von Mikroinfarkten nach 7 Tagen I/R im Vergleich zurinterstitiellen Fibrose bei WT-Mäusen einher. Wir konnten als Ursachen eine erhöhtetoxische Glykogenakkumulation, einen eingeschränkten antioxidativen Schutz undeine fehlende Adaptation der kontraktilen Elemente bei PPAR-α Überexpressionnachweisen. Der chemokininduzierten Entzündungsreaktion folgte bei PPAR-αÜberexpression eine verstärkte Makrophageninfiltration in Mikroinfarkte. Der sichanschließende Gewebeumbau trat verzögert ein und war verlängert und ging miteiner signifikanten Myofibroblastenakkumulation in Mikroinfarktareale bei PPAR-αÜberexpression einher. Diese Bereiche des Kardiomyozytenverlustes wurden in derFolge durch Ersatzfibrose ausgefüllt. Diese Resultate lassen einen neuen möglichenZusammenhang zwischen dem PPAR-α-System, der inflammatorischen Reaktionund dem myokardialen Gewebeumbau im diabetischen Herzen plausibel erscheinen.

Cardiomyocyte specific peroxisome proliferator-activated receptor-α overexpression leads to irreversible damage in ischemic murine heart.