Untersuchung der DNA-Methylierung des SNCA-Gens bei Multisystematrophie in cerebralem Cortex und Lymphocyten
Untersuchung der DNA-Methylierung des SNCA-Gens bei Multisystematrophie in cerebralem Cortex und Lymphocyten
dc.contributor.advisor | Wüllner, Ullrich | |
dc.contributor.author | Kwon, Eun Hae | |
dc.date.accessioned | 2020-04-23T08:23:11Z | |
dc.date.available | 2020-04-23T08:23:11Z | |
dc.date.issued | 02.08.2017 | |
dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/20.500.11811/6982 | |
dc.description.abstract | Die Multisystematrophie (MSA) ist eine progressive neurodegenerative Erkrankung mit charakteristischer Ablagerung von α-Synuclein in oligodendroglialen Einschlusskörperchen. Bis auf die Identifikation des SNCA-Gens als Risikofaktor ist die Ätiopathogenese der MSA unklar. Vorangegangene Studien haben gezeigt, dass das SNCA-Gen durch Methylierung einer CpG-Insel im Intron1-Abschnitt in der transkriptionellen Aktivität moduliert werden kann. In der vorliegenden Arbeit wurde der Methylierungsstatus erstmalig bei MSA erhoben unter der Fragestellung, ob ein verändertes Methylierungsmuster im SNCA-Intron1 an der dysregulierten SNCA-Expression in der MSA Pathogenese beteiligt sein könnte. Hierfür wurde DNA aus Lymphocyten von 19 MSA Patienten und 17 neurologisch gesunden Kontrollen sowie aus post mortem Cortexgewebe von 10 MSA Patienten und 10 Kontrollpersonen verwendet. Die Methylierungsanalyse erfolgte mittels der Goldstandardtechnik der Bisulfitsequenzierung. Aus der Bisulfitreaktion generierte DNA-Sequenzen wurden mittels PCR amplifiziert. Nach Klonierung der PCR-Produkte wurden individuelle Klone der Sequenzierung zur quantitativen, allel-spezifischen Methylierungsanalyse zugeführt. Die Lymphocyten-DNA im SNCA-Intron1 zeigte sich bei MSA gegenüber Kontrollen signifikant hypomethyliert (5,4 ± 5,5 Mittelwert ± SD vs. 10,7 ± 4,4 Mittelwert ± SD; p = 0,0035). Eine Hypomethylierung im SNCA-Intron1 könnte durch Induktion der Genexpression eine pathologisch heraufregulierte SNCA-Expression mit konsekutiver α-Synuclein-Aggregation bei MSA zur Folge haben. An individuellen CpG-Positionen (CpG-Positionen 1, 7, 8, 13, 22 und 23) traten die Methylierungsdifferenzen noch stärker hervor. Die Nähe von Bindungsstellen wichtiger Transkriptionsfaktoren impliziert einen Transkriptionsfaktor-vermittelten Mechanismus. Im Cortex hingegen fand sich kein Unterschied in der DNA-Methylierung zwischen Erkrankten und Kontrollen (4,3 ± 3,2 Mittelwert ± SD vs. 3,0 ± 1,9 Mittelwert ± SD; p = 0,28). Allerdings ist angesichts der variablen gewebsspezifischen Methylierungsprofile die Analyse weiterer Hirnregionen zur Validierung der Rolle der DNA-Methylierung bei MSA dringend erforderlich. Es mehren sich Hinweise, dass Methylierungsmuster von ZNS-Gewebe im Blutgewebe reflektiert wird, so dass ein distinktes Methylierungsmuster im Blut als Biomarker dienen könnte. Darüber hinaus lässt die Evaluation potenzieller Einflussfaktoren Tendenzen im Hinblick auf eine Assoziation der DNA-Methylierung mit Alter, Geschlecht und Erkrankungsdauer sowie eine Hypomethylierung unter L-Dopa Medikation erkennen. | |
dc.language.iso | deu | |
dc.rights | In Copyright | |
dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/ | |
dc.subject.ddc | 610 Medizin, Gesundheit | |
dc.title | Untersuchung der DNA-Methylierung des SNCA-Gens bei Multisystematrophie in cerebralem Cortex und Lymphocyten | |
dc.type | Dissertation oder Habilitation | |
dc.publisher.name | Universitäts- und Landesbibliothek Bonn | |
dc.publisher.location | Bonn | |
dc.rights.accessRights | openAccess | |
dc.identifier.urn | https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-47803 | |
ulbbn.pubtype | Erstveröffentlichung | |
ulbbnediss.affiliation.name | Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn | |
ulbbnediss.affiliation.location | Bonn | |
ulbbnediss.thesis.level | Dissertation | |
ulbbnediss.dissID | 4780 | |
ulbbnediss.date.accepted | 12.06.2017 | |
ulbbnediss.fakultaet | Medizinische Fakultät | |
dc.contributor.coReferee | Koch, Philipp |
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