Neprilysin und seine Rolle in der Fibrogenese und portalen Hypertension

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Neprilysin in der Entstehung der Leberzirrhose untersucht. Das Hauptaugenmerk war gerichtet auf Auswirkungen auf Fibrosierungsprozesse und den portalen Blutdruck. Zu diesem Zweck wurden Neprilysin defiziente Tiere mit Wild-Typ Tieren verglichen. Beide Gruppen wurden weiter unterteilt in eine unbehandelte Kontrollgruppe und eine Gruppe in der mittel CCl4 Intoxikation eine Leberzirrhose induziert wurde. Neben hämodynamischen Messungen wurde das gewonnene Lebergewebe weiter untersucht. Zusätzlich zu den Proteinspiegeln wichtiger Signalmoleküle wurden die kontraktilen Eigenschaften myofibroblastischer Leberzellen, die sogenannten hepatischen Sternzellen, untersucht. Durch spezielle Färbungen konnten bestimmte Markerproteine für Fibrose und Kontraktilität nachgewiesen werden.<br /> Neprilysin defiziente Tiere zeigten eine geringere Fibrosierung des Lebergewebes. Dies zeigte sich bei der Bestimmung des Hydroxyprolin-Gehalt im Lebergewebe und Siriusrot Färbungen der untersuchten Leberschnitten. Zusätzlich zeigten Neprilysin defiziente Tiere einen pathologisch-gesteigerten Portaldruck. In vitro konnte dieser Phänotyp bei den hepatischen Sternzellen nachgewiesen werden. Diese Zellen zeigten in Abwesenheit von Neprilysin ein geringeres profibrotisches Potenzial aber gesteigerte Kontraktilität. Dieser Phänotyp hängt mit der Spaltung von Neuropeptid Y zusammen. Die höheren Spiegel von Neuropeptid Y in Abwesenheit von Neprilysin können die Fibrose hemmen, führen jedoch zu einem gesteigerten Pfortaderdruck. Damit konnte Neuropeptid Y als Schlüsselprotein zwischen diesen beiden Achsen identifiziert werden. Da Neprilysin das Neuropeptid Y spaltet und somit inaktiviert, kontroliert Neprilysin diesen Schlüssel (Abb. 20).<br /> Da es bereits kombinierte Angiotensin-II-Typ-1-Rezeptor-blocker/Neprilysin-inhibitoren für Herzinsuffizienz in der klinischen Routine eingesetzt werden, könnten diese auch für die Behandlung von frühen Stadien der Leberzirrhose eingesetzt werden.