Thomas, Nadja: Bedeutung von Sekundärmutationen in der Rezeptortyrosinkinasedomäne von KIT bei der Resistenzentwicklung gastrointestinaler Stromatumoren unter Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib. - Bonn, 2018. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-50760
@phdthesis{handle:20.500.11811/7407,
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author = {{Nadja Thomas}},
title = {Bedeutung von Sekundärmutationen in der Rezeptortyrosinkinasedomäne von KIT bei der Resistenzentwicklung gastrointestinaler Stromatumoren unter Therapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2018,
month = jun,

note = {GIST sind die häufigsten mesenchymalen Tumoren des Gastrointestinaltrakts. 1998 wiesen Hirota et al. erstmals Mutationen in KIT nach. Aktuell geht man davon aus, dass etwa 80 % der GIST eine aktivierende Mutation in KIT aufweisen. Nachdem Joensuu et al. 2001 eindrücklich die Wirkung des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib bei einer Patientin mit fortgeschrittenem metastasierten GIST beschrieben und die folgenden Phase II und III Studien diese Wirkung bestätigten, ist Imatinib mittlerweile die Therapie der 1. Wahl bei inoperablen oder metastasierten GIST. Das mediane Überleben lag bei rein chirurgischer Therapie bei ca. 18 Monaten, durch die medikamentöse Therapie erhöhte sich das mediane Überleben auf ca. 50 Monate (Blanke et al., 2008). Ca. 40 bis 50 % der GIST entwickeln innerhalb der ersten 2 Jahre nach Therapiebeginn eine sekundäre Resistenz gegenüber Imatinib (Heinrich et al., 2008).
Es werden verschiedene Ursachen der Resistenzentwicklung diskutiert. Ziel dieser Arbeit war die Suche nach Sekundärmutationen bei GIST, die, analog zu Mechanismen der Resistenzentwicklung bei der Therapie einer CML mit Imatinib, eine solche Imatinib-resistenz erklären können. Hierfür wurden aus dem Kollektiv der GIST-Patienten des Instituts für Pathologie des Universitätsklinikums Bonn sowie eingesandter Referenzfälle Tumorproben von Patienten mit fortgeschrittenem GIST, die vor und während der Therapie mit Imatinib hauptsächlich im Rahmen einer Operation gewonnen wurden, auf Sekundärmutationen in KIT untersucht. Als mögliche „Hot Spot“ Regionen wurden Exon 14, das die 1. Tyrosinkinase kodiert und Exon 15, das das Kinaseinsert des KIT-Rezeptors kodiert, untersucht.
Bei 2 von insgesamt 69 Patienten mit fortgeschrittenem GIST unter Therapie mit Imatinib konnte in je einer Metastase eine Sekundärmutation in Exon 14 des KIT-Rezeptors nachgewiesen werden. Diese Mutation (p.T670E) wurde bisher weder als Sekundär- noch als Primärmutation beschrieben. Im zweiten Teil der Arbeit wurde die Mutation in vitro mittels Klonierung in einen eukaryontischen Expressionsvektor eingefügt. Somit erfolgte ein erster Schritt zur in vitro Validierung der neu gefundenen Sekundärmutation T670E in KIT als Ursache für eine Imatinibresistenz bei GIST. Dieses Modell ist hervorragend geeignet, die Wirksamkeit neuer Tyrosinkinaseinhibitoren oder andere medikamentöse Ansätze zur Behandlung sekundär resistenter GIST zu testen.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/7407}
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