Immunmodulatorische Eigenschaften der Cholin-bindenden Proteine von <em>Streptococcus pneumoniae</em>

Abstract

<em>Streptococcus pneumoniae</em> ist der weltweit häufigste Erreger ambulant erworbener Pneumonien und Verursacher der lebensbedrohlichen Sepsis und Meningitis. Die bisher auf dem Markt befindlichen Impfstoffe richten sich gegen das Kapselpolysaccharid einiger Pneumokokkenserotypen. Aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenzen und dem Selektionsdruck auf nicht im Impftstoff enthaltenen Serotypen, sollte die nächste Impfstoffgeneration Serotypen-unabhängig sein. Hierfür eignen sich alternative Pneumokokken-spezifische Oberflächenmoleküle, wie die Cholin-bindenden Proteine (CBP) als bedeutende Virulenzfaktoren der Pneumokokken.<br /> In der Promotionsarbeit konnte gezeigt werden, dass das Fehlen der Kapsel sowie der Cholin-binden Proteine bei Pneumokokken in humanen peripheren Blutzellen eine starke Immunantwort induziert. Hierbei scheint die fehlende Phosphorylierungsmöglichkeit des Cholins (D39 <em>cho^- licA64 </em>) bedeutender zu sein als der fehlende Cholinimport (D39 <em>chip^T700licB31</em>). Ein möglicher Grund stellt die fehlende Kapsel von D39 <em>cho^- licA64</em> bei vorhanden Kapselgenen und somit einer potentiel fehlenden Verankerung der Kapsel dar. Zudem scheinen unterschiedliche Wachtumsbedingungen der Pneumokokken, Agarplatte gegenüber Flüssigkultur, ihr immunstimulatorisches Verhalten zu ändern.<br /> Für die erfolgreiche Impfstoffforschung ist es wichtig, dass – neben der Kenntnis der immunmodulatorischen Eigenschaften der CBP – auch der molekulare Mechanismus der cholinvermittelten Suppression der proinflammatorischen Zytokinantwort bekannt ist. Hierfür konnte gezeigt werden, dass an der cholinvermittelten Suppression der proinflammatorischen Zytokinantwort der Toll-like Rezeptor 2 keine Rolle spielt. Mit Hilfe der D39 Mutanten <em>cho^- licA64</em> und <em> Δcps</em> konnte nachgewiesen werden, dass es Unterschiede in den Produktionswegen der beiden proinflammatorischen Zytokine IL-1β und TNF gibt, da der gleiche Versuchsansatz signifikant unterschiedliche Ergebnisse erbrachte. In der Produktion von TNF scheinen CBP eine größere Rolle als bei der IL-1β Produktion einzunehmen. <br /> Für die weitere Impfstoffforschung sollte der additive Effekt von Kapsel und CBP weiter verfolgt werden, da sich das immunstimulatorische Potential beim Fehlen beider Virulenzfaktoren potenziert. Hierfür sollte die Rolle von licA als cholinphosphorylierendes Enzym und potenzieller Kapselverankerung weiter erforscht werden, da eine licA Blockade somit beide Virulenzfaktoren gleichzeitig blockieren könnte. Zudem sollte der Einfluss unterschiedlicher Wachstumsbedingungen untersucht werden, um die Regulationsmechanismen weiter zu klären und Impfstoffe zu finden, die in allen Körperkompartimenten wirken.