Die immunsuppressive Rolle von N-Myc im Neuroblastom

Abstract

Das Neuroblastom ist ein embryonaler Tumor der Neuralleiste mit sehr variablem klinischen Verlauf. Aufgrund der großen Heterogenität der Erkrankung besteht ein enormer Bedarf an spezifischeren Methoden zur Risikostratifizierung und einer effizienten, personalisiert-zielgerichteten Therapie der Tumoren. Das High-Risk- Neuroblastom geht mit einer überaus schlechten Prognose einher, wobei eine Amplifikation des Onkogens MYCN den wichtigsten Risikofaktor darstellt.<br /> Ausgehend von der Fragestellung nach neuen und alternativen Prädiktoren für ein Ansprechen des Neuroblastoms auf eine Checkpoint-Inhibitor-Immuntherapie und die hierfür wesentliche präexistente T-Zellinfiltration des Tumors erfolgte eine bioinformatische Auswertung von aus Tumorbiopsaten gewonnenen RNA- Sequenzierungsdatensätzen. Hierbei ergab sich eine negative Korrelation zwischen der Expression von MYCN und einer überlebensverlängernden Infiltration des Tumors mit CD8-positiven zytotoxischen T-Zellen. In weitergehenden Analysen sowie zellkulturbasierten Experimenten offenbarte sich MYCN als zentraler Antagonist globaler Interferon- abhängiger Signalwege. Bei erhöhter MYCN-Expression zeigten sich ferner ebenfalls die Antigenpräsentation, die Expression von therapeutisch relevanten Oberflächenmarkern und insbesondere die Sekretion von T-Zell-rekrutierenden Chemokinen deutlich herabgesetzt. Das Onkogen bietet sich gemäß dieser MYCN- abhängigen Unterscheidbarkeit von T-Zell-armen und T-Zell-reichen Neuroblastomen als molekularbiologischer Prädiktor für das Ansprechen des Tumors auf eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie an. Es erwiesen sich humane, wie auch murine Neuroblastomzellen experimentell als durch Interferone stimulierbar, wobei die Wirksamkeit der Stimulation durch einen zusätzlichen MYCN-Knockdown deutlich gesteigert werden konnte. In Kombination mit der Gabe eines STING-Agonisten bewirkte die MYCN-Reduktion eine potente Aktivierung zuvor unterdrückter, Interferon-abhängiger Transkription und eine Konversion des antiinflammatorischen Phänotyps. <br /> Damit stellt die Kombination aus MYCN-Reduktion und STING-Agonisten gemeinsam mit Checkpoint-Inhibitoren perspektivisch eine Option zur adjuvanten Therapie des MYCN-amplifizierten Neuroblastoms dar.