Dysfunktion von Signalweginteraktionen in der hippocampalen CA1-Region in einem Mausmodell der Alzheimer-Krankheit

Abstract

Die Alzheimer-Krankheit gewinnt in unserer alternden Gesellschaft zunehmend an Bedeutung. Schon in frühen Krankheitsstadien zeigen Alzheimer-Patienten Einbußen in der episodischen Gedächtnisleistung sowie eine topographische Desorientiertheit (Walker et al., 2007). Bislang ist nicht bekannt, welche Mechanismen auf hippocampaler Schaltkreis-Ebene zu der eingeschränkten Gedächtnisleistung und kognitiven Dysfunktion bei Alzheimer-Patienten führen. <br /> Ziel dieser Dissertationsarbeit war die Identifikation möglicher funktioneller Defizite von synaptischen Schaltkreisen in der hippocampalen CA1-Region des APP/PS1-Mausmodells der Alzheimer-Erkrankung mit zuverlässiger cerebraler Amyloidplaqueablagerung. Hierfür nutzten wir die Technik des Voltage Sensitive Dye Imaging. Zunächst wurde untersucht, ob ein Missverhältnis zwischen Exzitation und Inhibition vorliegt. Ferner gingen wir der Frage nach, inwieweit die räumliche Ausbreitung von Erregung und Inhibition verändert ist. Schließlich untersuchten wir, ob das Zusammenspiel der zwei Hauptinformationszuflüsse (via Schaffer Kollateralen und temporoammonischem Pfad) in der hippocampalen CA1-Region in Anwesenheit von Amyloidplaques gestört ist.<br /> In unseren Experimenten konnten wir eine verminderte sowohl vorwärts als auch rückwärts gerichtete Inhibition in Stratum Radiatum und Stratum Oriens der hippocampalen CA1-Region nachweisen. Hieraus resultierte eine Dysbalance zwischen Exzitation und Inhibition. Zudem fanden wir eine gesteigerte räumliche Ausbreitung der Exzitation. Schließlich konnten wir eine gestörte Interaktion zwischen intra- und extrahippocampalem Input von Schaffer Kollateralen und temporoammonischem Pfad in der CA1-Region nachweisen, welche vermutlich auf einer defizitären inhibitorischen Disinhibition beruht und den Verlust eines wichtigen integrativen Mechanismus in dieser für die Gedächtnisbildung entscheidenden Hirnregion darstellt.