Histologische und immunhistochemische Untersuchungen an Kieferosteonekrosen unter Denosumab-Therapie

Abstract

Der Begriff der Kieferosteonekrose beschreibt einen Gewebsuntergang und darauf folgendes Absterben des Kieferknochens. Vor 15 Jahren wurde erstmalig von einem Kausalzusammenhang zwischen der Einnahme von antiresorptiven Medikamenten, zu denen unter anderem Bisphosphonate und Denosumab zählen, und der Entstehung von Kieferosteonekrosen berichtet. In der vorliegenden Studie wurden Knochenbiospien von Patienten mit Denosumab-assozzierten Osteonekrosen histologisch, histochemisch und immunhistochemisch untersucht, um mögliche Unterschiede zu bisher veröffentlichten Befunden Bisphosphonat-assoziierter Osteonekrosen zu finden. <br /> Für die hier vorgelegte Studie wurden von 19 Patienten im Rahmen eines chirurgischen Eingriffes Gewebeproben aus Kieferknochen entnommen, histologisch aufgearbeitet und immunhistochemisch untersucht. Die Knochenbiopsien wurden fixiert, entkalkt, dehydriert und in Paraffin eingebettet. Nach der Anfertigung von Serienschnitten erfolgte eine Entparaffinierung der Schnitte und eine Durchführung von histologischen Übersichtsfärbungen (Hämatoxylin-Eosin und Trichrom nach Masson-Goldner) und histochemischen Färbungen (PAS und TRAP). Immunhistochemische Untersuchungen erfolgten mit Hilfe verschiedener Antikörper gegen anabole und katabole Marker sowie Gefäßmarker (Alkalische Phosphatase, Osteokalzin, BMP2, RUNX2, RANKL, OPG, RANK, Cathepsin K, MMP8, vWF, VEGF), die unter anderem zur Darstellung der Lokalisation und Aktivität von Osteoklasten dienten, entzündliche Geschehen nachwiesen und die Vaskularisation der Knochenpräparate indirekt beurteilen ließen. <br /> Im Allgemeinen zeigten sich ähnliche histopathologische Befunde wie bei Bisphosphonatassoziierten Osteonekrosen, nämlich nekrotischer, avaskulärer, demineralisierter Knochen mit erodierten Oberflächen, fibrosierten Knochenmarksräumen und resorbierten Haver’scher Kanälen auf der einen Seite, aber auch Areale die vital und zellreich erschienen. Außerdem wiesen viele Präparate mehrschichtiges Epithel und Weichgewebe auf, in welchem sich Infiltrate mit neutrophilen Granulozyten, Plasmazellen und Lymphozyten befanden. Das Erscheinungsbild der knöchernen Struktur erschien im Vergleich zu Beschreibungen bisphosphonat-assoziierter Osteoenekrosen homogener. In neun Präparaten dieser Studie konnten Aktinomyzeten nachgewiesen werden, ein Befund wie bei Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen. Die Literatur stellt eine enge Verbindung zwischen dem Aufreten von Aktinomyzeten und der Pathogenese von Kieferosteonekrosen her. <br /> Im Unterschied zu den Befunden bei Bisphosphonat-assoziierten Osteonekrosen, bei denen histologisch meist große mehrkernige Osteoklasten beschrieben sind, fand sich in den Präparaten der hier untersuchten Nekrosen unter Denosumab meist kleine Osteoklasten mit weniger Nuclei. Eine weitere Auffälligkeit stellten Osteoklasten in Präparaten der Patienten, die wegen einer Osteoporoseerkrankung mit Denosumab therapiert wurden, dar: Diese Osteoklasten reagierten stark TRAP-positiv, jedoch Cathepsin K-negativ, was auf eine verminderte resorbierende Funktion dieser Zellen schließen lassen könnte. Diesbezüglich erscheinen weiterführende Untersuchungen sinnvoll. <br /> Nahezu alle Biopsien dieser Studie zeigten eine starke MMP8-positive Reaktion, was ein Hinweis auf ausgeprägte entzündliche Geschehen ist. In der Literatur werden Entzündungen im Kieferbereich in einem engen Zusammenhang mit der Entwicklung von Kieferosteonekrosen gesehen. <br /> Im Gegensatz zu Literaturangaben über Bisphosphonat-assoziierte Osteonekrosen, die von verringerten Gefäßlumina berichten, konnte diese Beobachtung in der vorliegenden Studie nicht gemacht werden. <br /> Es ergaben sich keine statistischen Zusammenhänge zwischen den Immunreaktionen und dem Geschlecht, dem Alter beziehungsweise der Grunderkankung der untersuchten Patientengruppe. <br /> Weitere histologische und immunhistochemische Untersuchungen an größeren Patientenkollektiven sind notwenig, um Hinweise auf mögliche weitere Unterschiede in der Pathologie zwischen Bisphosphonat-assoziierten und Denosumab-assoziierten Osteonekrosen finden zu können.