Untersuchungen zu pharmakogenetischen Grundlagen der Hyponatriämie durch Carbamazepin, Oxcarbazepin und Eslicarbazepin bei Menschen mit Epilepsie

Abstract

Die Epilepsie ist eine häufig in der Bevölkerung auftretende, chronische neurologische Erkrankung, welche sich bei 61 von 100.000 Menschen pro Jahr neu manifestiert. Carbamazepin, Oxcarbazepin und Eslicarbazepin werden bei fokalen Anfällen verschrieben. Beim Einsatz aller drei Antikonvulsiva wurden Hyponatriämien bei bis zu einem Drittel der Patienten beschrieben, also ein Abfall des Serum-Natriumspiegels unter 135 mmol/l. Als mutmaßlicher Mechanismus wird u.a. eine direkte Wirkung am Vasopressin 2- Rezeptor- Protein G- Komplex diskutiert, die über eine Steigerung der Aquaporin 2- Expression eine gesteigerte Wasserabsorption in den renalen Tubuli verursacht. Unter der Annahme, dass der Vasopressin 2- Rezeptor eine relevante pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung von Hyponatriämien beim Einsatz von Carbamazepin, Eslicarbazepin und Oxcarbazepin spielt, wurde die Allelverteilung ausgewählter Einzelnukleotid- Polymorphismen im entsprechenden Gen des Rezeptors bei Menschen mit Epilepsie untersucht. <br /> Es sollte geprüft werden, ob die Allelverteilung von Einzelnukleotid- Polymorphismen im Gen des Vasopressin 2- Rezeptors ungleich ist und somit die Entwicklung einer Hyponatriämie unter Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin- Therapie eine genetische Prädisposition aufweist. <br /> Diese Untersuchungen wurden an 230 Patienten der Klinik für Epileptologie der Universität Bonn retrospektiv durchgeführt. Diese hatten Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin in der Vergangenheit eingenommen, worunter etwa 28 % eine Hyponatriämie entwickelt hatten. Es wurden signifikante Unterschiede in der Allelverteilung für den Einzelnukleotid-Polymorphismus "rs5201.AVPR2" bei den weiblichen und männlichen Patienten mit Hyponatriämie gefunden. Bei den Frauen wurde zusätzlich noch ein signifikanter Einfluss von Allelverteilung in diesem Einzelnukleotid- Polymorphismus auf den Natriumspiegel gefunden. Eine signifikante Beziehung zwischen Medikamentendosis (mit den von uns verwendeten Größen Medikamentenlast und Serumspiegel) mit dem Natriumspiegel konnten wir hingegen nicht sicher bestätigen. <br /> Die Studienergebnisse wurden nicht an einer zweiten unabhängigen Patientengruppe bestätigt, so dass die abschließende Bedeutung der Befunde für die Praxis unklar bleibt. Sollte sich unser Ergebnis jedoch bestätigen, so könnten in Zukunft hieraus genetisch diagnostizierte Risikokonstellationen zur Vermeidung einer Medikamenten- induzierten Hyponatriämie entwickelt werden. <br /> Die Epilepsie ist eine häufig in der Bevölkerung auftretende, chronische neurologische Erkrankung, welche sich bei 61 von 100.000 Menschen pro Jahr neu manifestiert. Carbamazepin, Oxcarbazepin und Eslicarbazepin werden bei fokalen Anfällen verschrieben. Beim Einsatz aller drei Antikonvulsiva wurden Hyponatriämien bei bis zu einem Drittel der Patienten beschrieben, also ein Abfall des Serum-Natriumspiegels unter 135 mmol/l. Als mutmaßlicher Mechanismus wird u.a. eine direkte Wirkung am Vasopressin 2- Rezeptor- Protein G- Komplex diskutiert, die über eine Steigerung der Aquaporin 2- Expression eine gesteigerte Wasserabsorption in den renalen Tubuli verursacht. Unter der Annahme, dass der Vasopressin 2- Rezeptor eine relevante pathophysiologische Rolle bei der Entwicklung von Hyponatriämien beim Einsatz von Carbamazepin, Eslicarbazepin und Oxcarbazepin spielt, wurde die Allelverteilung ausgewählter Einzelnukleotid- Polymorphismen im entsprechenden Gen des Rezeptors bei Menschen mit Epilepsie untersucht. <br /> Es sollte geprüft werden, ob die Allelverteilung von Einzelnukleotid- Polymorphismen im Gen des Vasopressin 2- Rezeptors ungleich ist und somit die Entwicklung einer Hyponatriämie unter Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin- Therapie eine genetische Prädisposition aufweist. <br /> Diese Untersuchungen wurden an 230 Patienten der Klinik für Epileptologie der Universität Bonn retrospektiv durchgeführt. Diese hatten Carbamazepin, Oxcarbazepin oder Eslicarbazepin in der Vergangenheit eingenommen, worunter etwa 28 % eine Hyponatriämie entwickelt hatten. Es wurden signifikante Unterschiede in der Allelverteilung für den Einzelnukleotid-Polymorphismus "rs5201.AVPR2" bei den weiblichen und männlichen Patienten mit Hyponatriämie gefunden. Bei den Frauen wurde zusätzlich noch ein signifikanter Einfluss von Allelverteilung in diesem Einzelnukleotid- Polymorphismus auf den Natriumspiegel gefunden. Eine signifikante Beziehung zwischen Medikamentendosis (mit den von uns verwendeten Größen Medikamentenlast und Serumspiegel) mit dem Natriumspiegel konnten wir hingegen nicht sicher bestätigen. <br /> Die Studienergebnisse wurden nicht an einer zweiten unabhängigen Patientengruppe bestätigt, so dass die abschließende Bedeutung der Befunde für die Praxis unklar bleibt. Sollte sich unser Ergebnis jedoch bestätigen, so könnten in Zukunft hieraus genetisch diagnostizierte Risikokonstellationen zur Vermeidung einer Medikamenten- induzierten Hyponatriämie entwickelt werden.