Bedeutung von Myeloperoxidase für Atherogenese und Neointimaformierung am Mausmodell

Abstract

Die Daten aus dieser Arbeit belegen die bedeutende Rolle der Myeloperoxidase im Rahmen der Atherogenese. In der Pathophysiologie fungiert das Hämoprotein als Initiator der Atherosklerose. Zum anderem triggert es das Fortschreiten der Erkrankung. Die Myeloperoxidase provoziert vaskuläre inflammatorische Vorgängen und prolongiert ihr Fortbestehen. Die hierfür notwendigen Zellen können über Chemotaxis rekrutiert und ihre Apoptose unterdrückt werden. Die systemische Hemmung der Aktivität des Hämoproteins favorisiert einen reduzierten intravasalen oxidativen Stress. Unter dieser Bedingung konnten wir eine vaskuloprotektive Konstellation der Zytokine beobachten. Interleukin 10 wird dadurch zunehmend im Plasma sezerniert. Zugleich wird eine Abnahme von Interleukin 6 begünstigt wird. <br /> Ein niedriger Myeloperoxidasenspiegel im Serum korreliert mit einem geringeren Auftreten von koronarer Herzkrankheit. Damit kann das Enzym die Entstehung einer Endotheldysfunktion sowie die Präsenz einer koronarer Herzerkrankung prädizieren (Baldus S. et al. 2003; Vita JA. Et al., 2004; Brennan ML. Et al. 2003). In entsprechender Konzentration führt die 4-Aminobenzoesäure, ein selektiver Myeloperoxidase-Inhibitor, zu einer bedeutsamen Verbesserung der Endothelfunktion. Die reduzierte Aktivität des inflammatorischen Enzyms geht mit einer Drosselung der Stickstoffmonoxid-Konsumption einher. Die endothel-getriggerte Vasodilatation bleibt dadurch unbeeinträchtigt und eine relevante Endotheldysfunktion – das Surrogatparameter für die Progression der Atherosklerose – kann verhindert werden. <br /> Eine Vielzahl von klinischen Studien schreiben dem Enzym eine Schlüsselrolle bei der Entstehung und der Folgeerscheinung der Atherosklerose bei Menschen zu. Im atherosklerotischen Apolipoprotein-E-Mausmodell konnte durch die Behandlung mit der 4-Aminobenzoesäure eine wesentliche Reduktion der Plaquelast erreicht werden. Es ist anzunehmen, dass diese selektive Hemmung der Myeloperoxidase möglicherweise für eine Stabilität der atherosklerotischen Läsion sorgen kann. Brennen et al. sehen die Myeloperoxidase als ein exzellenter Marker für die Plaquevulnerabilität und schreiben ihr einen hohen Vorhersagewert beim Akutem Koronarsyndrom zu, da das Hämoprotein in instabilen Plaques durch Leukozyten stark überexprimiert wird und durch seine katalytische Aktivität eine Plaqueruptur beeinflusst. <br /> Die Daten aus dem Neotintima-Mausmodell zeigen, dass die Myeloproxidase über das System der polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten in der Neointimaformierung involviert ist. Die antiinflammatorische Wirkung von 4-Aminobenzoesäure konnte die myeoloperoxidase-assoziierte proliferative vaskuläre Veränderung unterdrücken. Dieser Effekt könnte für die Plaquevulnerabilität aber auch im Rahmen von Angioplastie sowie für die Stent-Restenose von Bedeutung sein. <br /> Die genannten proatherogenen Eigenschaften der Myeloperoxidase konnten in verschiedenen komplexen Tiermodellen verifiziert werden. In Summe sprechen diese Daten dafür, dass eine systemische Inhibition der Myeloperoxidase einen diagnostischen sowie einen therapeutischen Ansatzpunkt bei der Atherosklerose darstellen könnte. Ihre Anwendung könnte sowohl in der Entstehung der atherosklerotischen Läsionen als auch in der Plaquestabilisierung von Bedeutung sein. Letztere könnte man in ergänzenden Analysen wie in einem Regressionsmodell der Atherosklerose verifizieren.

<strong>Neutrophil-derived myeloperoxidase promotes atherogenesis and neointima formation in mice</strong><br /> Background: Myeloperoxidase (MPO), expressed mainly in neutrophils, is an enzyme linked to inflammation and oxidative stress. MPO is an independent prognostic marker in healthy individuals as well as in patients with cor- onary artery disease. In this present study we analyze the role of MPO in experimental atherogenesis and neoin- tima formation after vascular injury in mice. <br /> Methods and results: 6–8 weeks old apolipoprotein E-deficient (ApoE^−/−) mice were fed a high-cholesterol diet for 8 weeks with concomitant treatment with two different doses (10 μg/mg bw vs. 20 μg/mg bw) of 4-ABAH (MPO inhibitor). Application at lower dosage did not affect oxidative stress, endothelial function and atheroscle- rotic plaque development. 4-ABAH in higher dosage decreased inflammatory markers and vascular oxidative stress, consecutively improved endothelial function and reduced significantly atherosclerotic plaque develop- ment. To assess the role of circulating intracellular MPO, irradiated ApoE^−/− mice were repopulated with bone marrow-derived cells from MPO^−/− mice and were fed a high-cholesterol diet for 8 weeks. This MPO deficiency resulted in alleviated inflammation, reduced oxidative stress and improved endothelial function with a signifi- cant impact on plaque formation. To understand the possible role of MPO in vascular remodeling, we tested its effects on neointima formation following vascular injury in mice. MPO inhibition by 4-ABAH reduced significant- ly neointima formation. It was significantly reduced in MPO deficient mice, whereas transfer of spleen-derived neutrophils from WT mice enhanced it. <br /> Conclusion: Our data suggests a central role of MPO in the pathogenesis of atherogenesis and prefers pharmaco- logical MPO inhibition as a therapeutic strategy for prevention and therapy of atherosclerosis and restenosis.