Systematische Identifizierung von Krankheitsgenen für intestinale und urogenitale Fehlbildungen mittels „Whole Exome Sequencing“ (WES)

Abstract

Anorektale Malformationen (ARM) und Ösophagusatresien (EA/TEF) treten isoliert oder gemeinsam mit anderen Fehlbildungen auf. Die VATER/VACTERL-Assoziation beschreibt dabei das gleichzeitige Auftreten von Fehlbildungen in mindestens drei der folgenden Organsysteme: Wirbelsäule (V), anorektale (A) und kardiale (C) Fehlbildungen, tracheoösophageale Fistel mit oder ohne Ösophagusatresie (TE), renale Fehlbildungen (R) und Fehlbildungen der Extremitäten (L). Fehlbildungen der Nieren und ableitenden Harnwege (CAKUT) sind die Hauptursache für chronische Niereninsuffizienz im Kindesalter. Eine Verengung der unteren ableitenden Harnwege verursacht sekundär Fehlbildungen des oberen Harntrakts. <br /> Über die genetischen Ursachen von Fehlbildungen des Verdauungstrakts sowie CAKUT ist bisher wenig bekannt. Ziel der Arbeit war die molekulargenetische Untersuchung von betroffenen Familien und Identifizierung von Krankheitsgenen für die jeweiligen Krankheitsbilder mittels „Whole Exome Sequencing“ (WES). <br /> In einer Familie mit ARM und Fehlbildungen der Extremitäten als Teil der VATER/VACERL-Assoziation wurde HSPA6 als Kandidatengen identifiziert. HSPA6 ist Teil der Hitzeschockproteinfamilie 70, die unter anderem in die Entwicklung der Extremitäten bei Mäusen involviert ist. Bei einem Patienten mit Ösophagusatresie und branchio-otischem Syndrom trat eine Kombination von monoallelischen Varianten in EYA1 und GLI3 auf und suggeriert so ein ursächlich digenisches Modell. In mehreren Familien mit ähnlichem Phänotyp in Form einer neuronalen Blasenstörung und CAKUT konnten Mutationen in CHRNA3 nachgewiesen werden, welches für die a-Untereinheit des a3ß4-nikotinischen Rezeptors kodiert. Funktionelle Studien ergänzten im letzten Fall die genetischen Ergebnisse. <br /> Durch die Identifizierung neuer Krankheitsgene für ARM, EA/TEF und CAKUT wurde der bisherige Wissensstand über die genetischen Ursachen angeborener intestinaler und urogenitaler Fehlbildungen erweitert. Die Identifizierung hoch-penetranter Mutationen eröffnet neue Möglichkeiten für die molekulargenetische Diagnostik und erlaubt eine präzisere Risikoeinschätzung in der humangenetischen Beratung betroffener Familien.