Auswirkungen einer pharmakologischen Inhibition von Gap Junctions durch INI-0602 auf die Therapie des Glioblastoms

Abstract

Die Vernetzung der Tumorzellen über Gap Junctions und das hierdurch entstehende zelluläre Synzytium im Glioblastom stellt einen wesentlichen Mechanismus der Therapieresistenz dar und erhöht darüber hinaus die Invasions- und Proliferationsfähigkeit der Glioblastomzellen. In dieser Hinsicht könnte eine gegen Gap Junctions gerichtete Therapie durch Isolierung der Glioblastomzellen zu einem Zusammenbruch des funktionellen Netzwerks führen. Wichtige Überlebenssignale könnten auf diese Weise die isolierte Tumorzelle nicht mehr erreichen und die Zelle somit in ihrer ausgeprägten Proliferationskapazität und der Resistenz gegenüber dem Standardchemotherapeutikum Temozolomid einschränken. Eine Übertragung dieser vielversprechenden Erkenntnisse vom präklinischen Modell in die praktische Anwendung war jedoch bislang gescheitert, da die bisher untersuchten Gap Junction-Inhibitoren die Blut-Hirn-Schranke nicht suffizient überwinden konnten. Die Zielsetzung der vorliegenden Arbeit war nun unter Verwendung von INI-0602, eines neuartigen und erstmals für die Überwindung der Blut-Hirn-Schranke optimierten Gap Junction-Inhibitors, das Potential einer gegen Gap Junctions gerichteten Therapie als neuen Ansatz für die Behandlung des Glioblastoms zu evaluieren.

<strong>Inhibition of Gap Junctions Sensitizes Primary Glioblastoma Cells for Temozolomide</strong> <br> Gap junctions have recently been shown to interconnect glioblastoma cells to a multicellular syncytial network, thereby allowing intercellular communication over long distances as well as enabling glioblastoma cells to form routes for brain microinvasion. Against this backdrop gap junction-targeted therapies might provide for an essential contribution to isolate cancer cells within the brain, thus increasing the tumor cells’ vulnerability to the standard chemotherapeutic agent temozolomide. By utilizing INI-0602—a novel gap junction inhibitor optimized for crossing the blood brain barrier—in an oncological setting, the present study was aimed at evaluating the potential of gap junction-targeted therapy on primary human glioblastoma cell populations. Pharmacological inhibition of gap junctions profoundly sensitized primary glioblastoma cells to temozolomide-mediated cell death. On the molecular level, gap junction inhibition was associated with elevated activity of the JNK signaling pathway. With the use of a novel gap junction inhibitor capable of crossing the blood–brain barrier—thus constituting an auspicious drug for clinical applicability—these results may constitute a promising new therapeutic strategy in the field of current translational glioblastoma research.