Untersuchung des Expressionsprofils vaskulärer Funktionsproteine beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Abstract

ZIELE: Klinische Studien lassen eine Veränderung der systemischen Gefäßarchitektur bei Tumorpatient*innen vermuten. Wir untersuchten bei Patientinnen mit einem fortgeschrittenen Ovarialkarzinom sowie in einem gesunden Kontrollkollektiv die Expressionsprofile von Genen, die mit einer endothelialen Aktivierung und einer gesteigerten Gefäßpermeabilität assoziiert sind, sowohl in tumortragendem als auch im tumorfreien peripheren Geweben. <br /> METHODEN: Prospektiv wurden Patientinnen mit geplanter Längslaparotomie aufgrund eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms (OC, n = 22) und solche mit Indikation zur Laparotomie aufgrund einer benignen Indikation (n = 10) eingeschlossen. Präoperativ wurden Serumproben und intraoperativ Gewebebiopsien aus dem peripheren Muskelgewebe der Bauchdecke (M. rectus abdominis), dem tumorfreien Peritoneum und dem Tumor selbst entnommen. Die molekularbiologische Analyse erfolgte mittels bead-basierter Multiplex-Array-Technik, mittels ELISA sowie mittels quantitativer rt-PCR. Parallel erfolgte die Auswertung klinischer Routinedaten. <br /> ERGEBNISSE: Patientinnen der OC-Gruppe wurde intraoperativ signifikant mehr Flüssigkeit pro Zeit zugeführt, um den Kreislauf zu unterstützen (p = 0,01). IL-8, MCP-1/CCL2, VCAM-1 (CD 106) und ICAM-1 (CD 54) sowie Thrombomodulin waren im Serum von OC-Patientinnen vor Operationsbeginn signifikant erhöht (p = 0,03). Die Expression von Angiopoietin-1 (ANG-1), ANG-2, TIE2, VEGFR1 sowie VEGFR2 war im Tumorgewebe signifikant verändert (p = 0,003), während das Verhältnis von ANG-2 zu -1 in der OC-Gruppe bereits in tumorfreiem peritonealen Gewebe mehr als doppelt so hoch war wie in der Kontrolle (p = 0,03). Im peripheren Muskelgewebe der OC-Gruppe zeigten sich signifikante Veränderungen der Expression der Gene der ANG/TIE-Achse, welche einen mit einer gesteigerten vaskulären Permeabilität einhergehenden Genotyp vermuten lassen. Die Veränderungen der Genexpression in der OC-Gruppe waren signifikant mit der postoperativen Volumenbilanz assoziiert (p = 0,03). <br /> SIGNIFIKANZ: Eine Veränderung von mit einer Barrieredysfunktion und mit Angiogenese assoziierten Gene der ANG/TIE-Achse war bei Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom nicht nur in tumortragendem Gewebe, sondern ebenso in peripherem, turmorfreien Gewebe nachweisbar. Dies deutet auf die Entwicklung eines systemischen permeabilitätsgesteigerten Genotyps bei fortgeschrittenen Tumorerkrankungen hin.

<strong>Gene expression in the Angiopoietin/TIE axis is altered in peripheral tissue of ovarian cancer patients: A prospective observational study</strong> <br /> <em>Aims:</em> Clinical studies suggest altered systemic vascular biology in cancer patients. We assessed expression patterns of endothelial activation- and vascular leakage-related genes in tumor as well as in tumor-free peripheral tissues from patients with and without ovarian cancer (OC). Main methods: Patients being scheduled for laparotomy for either gynecologic benign diagnosis (n = 10) or for advanced-stage OC (n = 22) were prospectively recruited to this observational study. Serum samples were taken preoperatively, and tissue samples were taken from peripheral abdominal wall musculature, tumor-freeperitoneum and the tumor itself. <br /> <em>Key findings:</em> Patients in OC group received significantly more fluid per time intraoperatively (p = 0.01). IL-8 and MCP-1/CCL2, VCAM-1 (CD 106) and ICAM-1 (CD 54) as well as Thrombomodulin were significantly increased in cancer patients’ serum at baseline (p = 0.03). Expression of distinct vascular leakage-related genes (Angiopoietin-1 (ANG-1), ANG-2, TIE2, VEGFR1, VEGFR2) was significantly altered in tumor tissue of OC patients (p = 0.003), while in tumor-free peritoneal tissue, ANG-2/1 expression ratio was more than doubled in OC group (p = 0.03). In peripheral musculature, particularly genes from the ANG/TIE axis were significantly changed in OC patients (p = 0.005), suggesting a distinct vascular leakage-related genotype. Gene expression changes in OC patients were significantly associated with the postoperative fluid balance (p = 0.03). <br /> <em>Significance:</em> Altered expression of barrier dysfunction- and angiogenesis-associated genes from the ANG/TIE axis was detected not only in tumor but also in peripheral tissues of cancer patients. This may contribute to a systemic vascular leakage-related genotype.