Diagnostische, prognostische und therapeutische Bedeutung der Tumormutationslandschaft und des umgebenden Tumormikromilieus im duktalen Adenokarzinom des Pankreas

Abstract

Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) hat unter allen Tumorerkrankungen eine der schlechtesten Überlebensraten und weist eine steigende Inzidenz auf. Die einzige kurative Möglichkeit besteht in der kompletten Resektion, jedoch ist diese aufgrund einer oftmals späten Diagnosestellung nur selten möglich. Leitlinien fordern vor dem Einsatz einer systemischen Therapie die histologische Diagnosesicherung. Aufgrund der anatomischen Lage des Pankreas ist jedoch nur eine endoskopische Feinnadel-Aspirationsbiopsie (EUS-FNA) möglich, die in ihrer Qualität stark abhängig vom Untersucher ist und zudem schwierig in der diagnostischen Aufarbeitung. Trotz zunehmender Hinweise einer Therapierelevanz der genetischen Tumor-Landschaft für das Ansprechen von Zytostatika auch im PDAC erfolgt die Chemotherapieentscheidung weiterhin v.a. nach klinischen Gesichtspunkten. <br /> Wir beschäftigten uns daher mit der Evaluation des prognostischen und prädiktiven Wertes genetischer Charakterisierungen im PDAC. In insgesamt vier Arbeiten beleuchteten wir dabei verschiedene Aspekte der Fragestellung. <br /> So wiesen wir in unserer ersten Arbeit nach, dass durch die auxilliäre Verwendung des KRAS-Mutationsstatus bzw. eines Genpanels die Diagnosesicherheit von EUS-FNA v.a. bei histologisch nicht eindeutigen Befunden signifikant verbessert werden kann. Auch zählt unsere Arbeit zu den wenigen, die einen Vergleich verschiedener Methoden beinhaltet. <br /> In einer zweiten Arbeit konnten wir durch die Verwendung einer innovativen Anreicherungsstrategie und einer ultrasensitiven Sequenzierung des gesamten Genoms zeigen, dass EUS-FNA Proben - entgegen bisheriger Arbeiten - auch für eine detaillierte, prätherapeutische Tumorcharakterisierung verwendet werden können. Die dadurch bestehende neue Möglichkeit einer prätherapeutischen Analyse der genetischen Tumorlandschaft eröffnet so neue Möglichkeiten zur individualisierten Therapie. <br /> In der dritten hier vorgestellten Arbeit entwickelten und validierten wir einen neuen, epitop-unabhängigen Isolationsansatz für zirkulierende Tumorzellen (CTC). Mit diesem war die Isolation von mesenchymalen CTC-Populationen möglich, die in einer großen prospektiven und seriellen PDAC Kohorte eine hohe prognostische Bedeutung besitzt. <br /> Zum genaueren Verständnis der Tumorbiologie und des umgebenden Tumormikromilieus (TME) untersuchten wir in der letzten Arbeit zystische Vorläuferläsionen des PDACs, sogenannte intraduktale papillär-muzinöse Neoplasien (IPMN). Durch die Verwendung neuester Einzelzellsequenzierung konnten wir erstmals Besonderheiten der IPMN-Progression auf der Einzelzellebene beschreiben. Unsere Ergebnisse weisen auf eine tragende Rolle des TME bei der IPMN Progression hin, die sich teils von bekannten Mechanismen bei soliden PDACs unterscheiden. Zudem fanden wir heraus, dass bereits IPMN mit geringgradigen Dysplasien kleine Populationen von Zellen beinhalten, die den späteren invasiven Tumorzellen ähneln und diese frühen Keimzellen des späteren Tumors entsprechen könnten. <br /> Zusammenfassend zeigen diese Arbeiten den hohen diagnostischen, prognostischen und prädiktiven Nutzen genetischer Analysen im PDAC, die zur Verbesserung der Patientenversorgung zunehmend in den klinischen Alltag integriert werden sollten.