Targeting aberrant dendritic integration to treat cognitive comorbidities of epilepsy

Abstract

Memory deficits are one of the most debilitating and common symptoms of temporal lobe epilepsy. However, so far, little is known about mechanisms underlying cognitive deficits and how pharmacologically target them. In most CNS pyramidal neurons, dendrites generate local spikes initiated by dendritic voltage-gated Na+ channels activation. Dendritic spikes are elicited by precisely spatiotemporally clustered inputs that only arise if specific ensembles of presynaptic neurons are synchronously active. They have been proposed to endow neurons with the capability to act as input feature detectors. Indeed, dendritic spikes are relevant for triggering place-related firing in CA1 neurons and are strongly implicated in spatial navigation. They thus constitute a key mechanism for dendritic integration and neuronal input-output computations. <br /> Dendritic spikes rely on the targeted expression of voltage-gated ion channels in dendritic branches. In epilepsy and numerous other CNS disorders, the expression and function of ion channels are profoundly altered in CA1 neuron dendrites. In chronic epilepsy models, many channelopathies such as changes in K⁺ channels, T-type Ca²⁺ channels, HCN channels, or Na⁺ channels have been identified. However, these studies have mainly focused on larger caliber, apical dendrites of pyramidal neurons, while the integrative properties of thin, higher-order dendrites and how they change in chronic epilepsy have not been investigated so far. <br /> In this study, I describe a channel-dependent Nav1.3 mechanism. This is based on a changed dendritic integration of the hippocampus and deteriorated location coding in vivo and spatial memory deficits in experimental chronic temporal lobe epilepsy. <br /> Two-photon glutamate uncaging experiments in vitro revealed that the mechanisms constraining the generation of dendritic spikes in first-order hippocampal pyramidal cell dendrites are profoundly degraded in experimental epilepsy. This phenomenon was reversed by selectively blocking Nav1.3 sodium channels. <br /> In-vivo two-photon imaging in awake mice revealed that spatial representations in hippocampal neurons were significantly less precise in epileptic animals. The blocking of Nav1.3 channels significantly improved the precision of spatial coding and reversed hippocampal memory deficits in epileptic animals. <br /> Thus, a proximal dendritic channelopathy that can be pharmacologically targeted may underlie cognitive deficits in epilepsy and constitute a new avenue to enhance cognition in chronic epilepsy.

Gedächtnisdefizite sind eines der belastendsten und am häufigsten vorkommenden Symptome der Temporallappenepilepsie. Bisher ist jedoch wenig über die Mechanismen und deren pharmakologischen Behandlungsansätze bekannt, die diesen kognitiven Defiziten zugrunde liegen. In den meisten ZNS-Pyramidenneuronen erzeugen Dendriten lokale Spikes, die durch die Aktivierung dendritischer spannungsgesteuerter Na+-Kanäle ausgelöst werden. Dendritische Spikes werden durch präzise räumlich-zeitlich geclusterte Eingaben ausgelöst, die nur entstehen, wenn bestimmte Ensembles präsynaptischer Neuronen synchron aktiv sind. Es wird vermutet, dass sie es Neuronen ermöglichen, als Eingangsmerkmalsdetektoren zu fungieren. Tatsächlich sind dendritische Spikes für die Auslösung von ortsbezogenem Feuern in CA1-Neuronen relevant und stark an der räumlichen Navigation beteiligt. Sie stellen somit einen Schlüsselmechanismus für die dendritische Integration und neuronale Input-Output-Berechnungen dar. <br /> Dendritische Spikes beruhen auf der gezielten Expression von spannungsgesteuerten Ionenkanälen in dendritischen Zweigen. Bei Epilepsie und zahlreichen anderen ZNS-Erkrankungen sind die Expression und Funktion von Ionenkanälen in CA1-Neuronendendriten tiefgreifend verändert. An Modellen für chronische Epilepsien wurden viele Kanalopathien wie Veränderungen in K⁺-Kanälen, T-Typ-Ca²⁺-Kanälen, HCN-Kanälen oder Na⁺-Kanälen identifiziert. Diese Studien haben sich jedoch hauptsächlich auf größerkalibrige, apikale Dendriten von pyramidenförmigen Neuronen konzentriert, während die integrativen Eigenschaften dünnerer Dendriten höherer Ordnung und deren Einfluss bei chronischer Epilepsie bisher nicht untersucht wurden. <br /> In dieser Studie beschreibe ich einen kanalabhängigen Nav1.3-Mechanismus. Dieser basiert auf einer veränderten dendritischen Integration des Hippocampus und verschlechterter Lokalkodierung in vivo und räumlichen Gedächtnisdefiziten bei experimenteller chronischer Temporallappenepilepsie. <br /> Zwei-Photonen-Glutamat-Uncaging-Experimente in vitro zeigten, dass die Mechanismen, die die Erzeugung von dendritischen Spikes in Hippocampus-Pyramidenzelldendriten erster Ordnung einschränken, bei experimenteller Epilepsie tiefgreifend abgebaut werden. Dieses Phänomen wurde umgekehrt, indem Nav1.3-Natriumkanäle selektiv blockiert wurden. <br /> Die In-vivo-Zwei-Photonen-Bildgebung bei wachen Mäusen zeigte, dass räumliche Darstellungen in Hippocampus-Neuronen bei epileptischen Tieren signifikant weniger präzise waren. Die Blockierung von Nav1.3-Kanälen verbesserte die Präzision der räumlichen Kodierung signifikant und kehrte Hippocampus-Gedächtnisdefizite bei epileptischen Tieren um. <br /> Daher kann eine proximale dendritische Kanalopathie, die pharmakologisch anvisiert werden kann, kognitiven Defiziten bei Epilepsie zugrunde liegen und einen neuen Weg zur Verbesserung der Kognition bei chronischer Epilepsie darstellen.