Direkte pharmakologische Gq-Protein-Modulation in pulmonalen Gefäßen

Abstract

Heterotrimere G-Proteine können in vier Familien entsprechend ihrer alpha-Untereinheit unterteilt werden (Gs, Gi, G12/13 und Gq). Sie überführen ein extrazelluläres Signal nach der Aktivierung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren in eine intrazelluläre Antwort. Jeder Gruppe von G-Proteinen werden spezifische Wirkmechanismen und Zielmoleküle zugeordnet. Eine besondere Bedeutung kommt den Gq-Proteinen in glatten Muskelzellen von Blutgefäßen zu, da sie das Signal verschiedener pathophysiologisch relevanter Vasokonstriktoren, wie z.B. Serotonin, Thromboxan und Endothelin auf intrazelluläre Signalmoleküle übertragen, was schließlich zu einem Ca²⁺-Anstieg und zur Vasokonstriktion führt. Diese Agonisten sind insbesondere in pulmonalen Gefäßen relevant, da sie bei der Entstehung des Bluthochdrucks in der Lunge (pulmonal-arterielle Hypertonie, PAH) eine wichtige Rolle spielen. Die PAH ist eine schwerwiegende Erkrankung, die durch gesteigerte Vasokonstriktion, Proliferation von glatten Muskelzellen und Rechtsherzhypertrophie gekennzeichnet ist und unbehandelt innerhalb weniger Jahre zum Tode führt. Das Depsipeptid FR900359 (FR) kann aus den Blättern der Pflanze <em>Ardisia crenata</em> gewonnen werden und wirkt als ein pharmakologischer spezifischer pan-Gq-Inhibitor. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von FR auf die Kontraktion von Pulmonalarterien der Maus <em>ex vivo</em>, auf das Wachstum von humanen glatten Muskelzellen <em>in vitro</em> und auf den pulmonalen Blutdruck im Mausmodell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie <em>in vivo</em> getestet. Wir können zeigen, dass FR in isometrischen Kraftmessungen eine starke Vasorelaxation in Pulmonalarterien (PAs) der Maus induziert. Auch die kleinen pathophysiologisch relevanten PAs in funktionellen Lungenschnitten und in der isoliert-perfundierten Lunge werden effizient relaxiert. Die lokale intra-tracheale Applikation von FR in der Lunge konnte effektiv eine Serotonin-induzierte rechtsventrikuläre Blutdrucksteigerung <em>in vivo</em> verhindern. Im Vergleich mit gegenwärtig verwendeten Medikamenten zur Behandlung der PAH, wie z.B. dem Endothelin-Antagonisten Bosentan, dem Prostazyklin-Analog Iloprost und dem Phosphodiesterase 5-Hemmer Sildenafil zeigte FR eine überlegene vasorelaxierende Wirkung. Neben dem dilatationsfördernden Effekt zeigte FR in einem Wachstumsassay mit humanen glatten Muskelzellen aus der PA eine starke Hemmung des Zellwachstums. Im Modell der chronischen Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie reduzierte die <em>in vivo</em>-Gabe von FR den Anstieg des rechtsventrikulären Drucks, die Verdickung der Gefäßwände der PAs sowie die Ausbildung einer Rechtsherzhypertrophie; dies konnten wir sowohl für die präventive als auch für die therapeutische Gabe von FR zeigen. Somit demonstriert diese Arbeit die Relevanz von Gq-Proteinen bei der Pathophysiologie der PAH sowie den starken vasorelaxierenden Effekt von FR in pulmonalen Gefäßen, was auf das therapeutische Potential von FR hindeutet.