Untersuchung der molekularen Mechanismen einer Thrombozytenaktivierung durch Karzinomzellen und die Rolle des Tumormarkers MACC1 in diesem Prozess

Abstract

Die Interaktion der Tumorzellen mit Thrombozyten und die damit einhergehende Aktivierung ist ein Schlüsselfaktor der Tumormetastasierung. Die molekularen Mechanismen einer Thrombozytenaktivierung durch Tumore können sehr vielfältig und auch gewebespezifisch unterschiedlich sein. Obwohl einzelne Mechanismen prinzipiell bekannt sind, ist ihre Kombination und ihre potenzielle Synergie bei der Vermittlung der Thrombozytenaktivierung noch nicht geklärt. Eine pharmakologische Hemmung der Tumorzellinduzierten-Thrombozytenaggregation (TCIPA) hat aber ein großes Potenzial, die Progression von Tumoren und deren Metastasierung zu unterdrücken. Inwieweit dies durch die klassischen antikoagulativen Therapiestrategien erfüllt wird, oder ob auch weitere Targets adressiert werden müssten, bleibt bisher noch relativ wenig verstanden. <br /> In dieser Arbeit konnte ein tiefer Einblick in die Tumorzell-Thrombozyten-Interaktion v.a. beim Bauchspeicheldrüsenkrebs gewonnen werden, um so mögliche Targetierungsstrategien zu verdeutlichen. Der methodische Fokus wurde dabei auf die Thrombozytenaggregation, der Granulafreisetzung und Thrombinbildung gesetzt. Dabei ist insbesondere der Ansatz einer Kombinationstherapie unterschiedlicher Aggregationsmechanismen äußerst vielversprechend. So ist die Kombination aus tissue factor-induzierter Thrombinbildung und die Bindung von P-Selektin verantwortlich für die tumorzellvermittelte Thrombozytenaktivierung bei den Pankreaskarzinome AsPC-1 und Capan-2. Die für diesem Sinne validierten Analysemethoden wurden des Weiteren zur Untersuchung des bekannten prognostischen Biomarker metastasis associated in colon cancer 1 (MACC1) angewendet. Ungeachtet der vielfältigen prometastatischen Effekte von MACC1, ist dessen Einfluss auf die Thrombozytenaktivierung und die Interaktion mit den entsprechenden Tumorzellen weitestgehend unerforscht. Die Auswirkungen der MACC1 Aktivität auf der Ebene der Blutzirkulation und Thrombozyten-Interaktion konnte erörtert werden. <br /> In Bezug auf der hämatogenen Metastasierung kommt ein weiteres Onkogen, nämlich das insulin-like growth factor binding protein 2 (IGFBP2), in Betracht, welches weder mit dem Biomarker MACC1 noch mit der TCIPA bis dato in Verbindung gebracht worden ist. Die Erkenntnisse, welche im ersten Schritt bei der Thrombozyten-Tumorzell-Interaktion gesammelt worden sind, werden zur Herstellung eines systemischen Zusammenhangs zwischen MACC1 und dem bei Kolorektalkarzinom-Patienten bekannterweise überexprimierten IGFBP2 herangezogen. <br /> Nach einer abschließenden in vivo Untersuchung konnte der Nachweis für IGFBP2 als Funktionsprotein von MACC1 in CRC erbracht werden. Es zeigt sich, dass MACC1 über das Funktionsprotein IGFBP2 eine erhöhte Zellmobilität und Metastasierung bewirkt. Auf diese Weise konnten MACC1 und IGFBP2, zwei anerkannte Biomarker für erhöhte Malignität, Invasivität und Metastasierung verschiedener solider Tumoren, zum ersten Mal in einem kombinierten Ansatz und in ihrer funktionellen Beziehung aufgeführt werden. Auch wenn nicht alle molekularen Mechanismen im Zusammenspiel zwischen MACC1 und IGFBP2 geklärt wurden, so konnte ein grundlegender Teilaspekt zum Verständnis der MACC1 Funktion bei der Krebserkrankung aufgeklärt werden.