Die Mechanismus-kontrollierte Stereodiversifikation von Polypropionat-Strukturmotiven und deren Anwendung in der Natur- und Wirkstoffsynthese

Abstract

Die vorliegenden Dissertation befasst sich mit einem konzeptionell neuen, ‚aldolfreien‘, iterativen Synthesekonzept für das hochaktive Gebiet der Polypropionatsynthese, indem ein "chemischer Werkzeugkasten" für den einfachen Aufbau strukturell vielfältiger Bausteine für die Natur- und Wirkstoffsynthese bereitgestellt wird.<br /> Insbesondere ermöglicht diese neue Strategie die robuste Konstruktion aller möglichen Stereoisomere von 1,2,3-Stereotriaden, die in der Polypropionat-Familie von Naturprodukten allgegenwärtig sind.<br /> Durch die Einführung geeigneter stereochemischer Verzweigungspunkte und der Ausnutzung des Horeau Prinzips der doppelten asymmetrischen Synthese konnten alle der acht möglichen Stereoisomere enantio- und diastereoselektiv synthetisiert werden (e.r. und d.r. >99:<1).<br /> Die Diversifizierung wird dabei durch die Mechanismus-Kontrolle über die stereochemisch komplementäre Modifikation des tertiären Kohlenstoffatoms des Epoxids mit ausgezeichneter Kontrolle der Regio- und Stereoselektivität ermöglicht.<br /> Diese entwickelte Strategie der Stereodiversifizierung eignet sich auch, um komplexere Bausteine darzustellen. So lassen sich crotylierte Sharpless-Epoxyalkohole per Fluorid vermittelten sowie Titanocen-katalysierter Hydrosilylierung ebenfalls mit herausragender Enantio- und Diastereoselektivität öffnen. Die Robustheit dieses Konzepts spiegelt sich des Weiteren in der Durchführung von Schritten im Multigramm-Maßstab sowie der Eignung für die iterative Polypropionatsynthese wieder.<br /> Die vielseitigen Anwendungsmöglichkeiten des hier entwickelten Konzeptes konnten auch für die Synthese von Bausteinen, die von Relevanz für die die Naturstoff- und Wirkstoffsynthese sind, die den Zugang zu einer hohen strukturellen Komplexität in einer kurzen Anzahl von Schritten ermöglicht erfolgreich unter Beweis gestellt werden.

<strong>Mechanism-controlled stereodiversification of polypropionate structural motifs and their application in natural product and drug synthesis</strong> <br /> This dissertation describes a conceptually novel, 'aldol-free', iterative synthetic approach for the highly active field of polypropionate synthesis by providing a "chemical toolbox" for the straightforward construction of structurally diverse building blocks for natural product and drug synthesis. In particular, this new strategy enables the robust construction of all possible stereoisomers of 1,2,3-stereotriads, which are ubiquitous in the polypropionate family of natural products.<br /> By introducing appropriate stereochemical branching points and exploiting Horeau's principle of the double asymmetric synthesis, all of the eight possible stereoisomers could be synthesized enantio- and diastereoselective (e.r. and d.r. >99:<1).<br /> The diversification is achieved by mechanism control via the stereochemical complementary modification of the tertiary carbon atom of the epoxide with excellent control of the regio- and stereoselectivity.<br /> This developed strategy of stereodiversification is also suitable for the synthesis of more sophisticated building blocks. In this way, crotylated Sharpless-epoxyalcohols can also be opened with outstanding enantio- and diastereoselectivity by fluoride-mediated and titanocene-catalyzed hydrosilylation. The robustness of this concept is also reflected in the ability to execute steps on a multi gram scale and its suitability for an iterative polypropionate synthesis.<br /> The broad applicability of the concept developed here was successfully demonstrated for the synthesis of building blocks relevant for natural product and drug synthesis, which enables access to a high structural complexity in a short number of steps.