Betrachtung des Zellmetabolismus mit Fokus auf Hexokinase 2 und IGFBP-2 im Tumorresistenzgeschehen

Abstract

Bei der Behandlung solider Tumore mit Zytostatika ist oft eine Resistenzentwicklung zu verzeichnen, die ein Therapieversagen verursachen kann. Es ist bekannt, dass Tumorzellen oft einen veränderten Stoffwechsel besitzen. In dieser Arbeit soll untersucht werden, inwiefern der Stoffwechsel durch die Entwicklung einer Resistenz weiter dereguliert ist und ob eine Interferenz mit dem Stoffwechsel dazu beitragen kann, die Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen gegenüber einer zytotoxischen Behandlung zu verringern. <br /> Dafür wurden in vitro verschiedene Zelllinien sowie deren zytostatikaresistente Subzelllinien untersucht. Ein Fokus der Arbeit lag auf der Rolle des Wachstumsfaktorbindeproteins IGFBP-2, da diesem tumorfördernde Eigenschaften zugeschrieben werden. Außerdem wurde der Glucosestoffwechsel der einzelnen Zelllinien betrachtet. Dabei wurden unter anderem die Glucoseabhängigkeit der Zellen in ihrer Proliferation sowie die Expression der wichtigsten Enzyme der Glykolyse untersucht und im Kontext mit den Resistenzen betrachtet. <br /> Es zeigte sich, dass IGFBP-2 in den untersuchten Zelllinien zwar einen Marker für eine Resistenz darstellte, allerdings hatte in den IGFBP-2 exprimierenden Zellen eine Veränderung des IGFBP-2-Spiegels keinen Einfluss auf die Widerstandsfähigkeit der Tumorzellen. Einzig in Zellen, die IGFBP-2 nicht selbst exprimieren, konnte die exogene Zugabe dieses Mediators die Resistenz etwas erhöhen. <br /> Bei der Untersuchung der Glucoseabhängigkeit von Tumorzellen zeigte sich ein diverses Bild. Dabei konnten je nach Resistenzmechanismus der Ovarialkarzinomzellen und je nach untersuchtem Zelllinienpaar entweder eine erhöhte Glucoseabhängigkeit und eine erhöhte Expression der Glykolyseenzyme als auch eine Reduzierung des Glucosestoffwechsels in der resistenten Subzelllinie festgestellt werden. <br /> Bei der Testung des Stoffwechselinhibitors 3-Bromopyruvat zeigten sich große Unterschiede innerhalb der Zelllinien, insbesondere bei Kombinationsbehandlungen aus 3-BrPA und einem Zytostatikum. So sensibilisierte 3-BrPA die untersuchten Zelllinien gegenüber einer Cisplatinbehandlung. Bei einer Doxorubicinbehandlung der Zellen hingegen zeigte sich ein uneinheitliches Bild der Effekte. Dies schien im Zusammenhang mit unterschiedlichen Mengen von intrazellulärem Doxorubicin nach einer Behandlung mit 3-BrPA zu stehen. Der Knockdown der Hexokinase 2 hatte einen Einfluss auf die Doxorubicin- nicht aber auf die Cisplatinempfindlichkeit der betreffenden Zellen. <br /> Es lässt sich daher resümieren, dass die Entwicklung einer Resistenz in den untersuchten Zelllinien immer in einer gewissen Weise mit einer Deregulation des Stoffwechsels einhergegangen ist. Eine klare Targetierungsstrategie ergibt sich allerdings aus diesen Befunden nicht. Somit könnte zwar der Eingriff in den Tumormetabolismus in manchen Fällen die Therapie einer malignen Erkrankung verbessern, allerdings handelt es sich um sehr tumorindividuelle Prozesse und individuelle Abwägungen sind notwendig.