Aktivierung von pathogenem MCT8 mithilfe von Natriumphenylbutyrat in juvenilen Mäusen

Abstract

<strong>Kontext</strong>: Mutationen im Gen <em>SLC16A2</em> verursachen die seltene, X-chromosomal vererbte MCT8-Defizienz. Die Erkrankung führt zu einer charakteristischen Kombination von Symptomen einer zentralen Hypothyreose mit schweren Entwicklungsstörungen, neurokognitiven Einschränkungen und globaler muskulärer Hypotonie, sowie Symptomen einer peripheren Hyperthyreose. Natriumphenylbutyrat (NaPB) konnte in Zellkulturmodellen bereits die Expression und Funktion bestimmter pathogener MCT8-Varianten, darunter MCT8^P321L, verbessern. Ziel dieser Arbeit war es, die Wirkung von NaPB auf die pathogene Variante MCT8^P253L (murines Korrelat von P321L) <em>in vivo</em> zu untersuchen. <br/> <strong>Ergebnis</strong>: Die postnatale Behandlung von MCT8^P253L-Mäusen mit NaPB führte zu einer Verbesserung der hyperthyreoten Stoffwechsellage im Lebergewebe sowie zu einer partiellen Normalisierung der Expression von T₃-regulierten Zielgenen im cerebralen Cortex. Eine Gewebe-spezifische Analyse zeigte, dass die Expression von MCT8^P253L in Nierengewebe reduziert, im Lebergewebe jedoch erhalten war, womit erstmals die Kontextabhängigkeit der Stabilität von MCT8^P253L <em>in vivo</em> bestätigt werden konnte. In primären Astrozyten führte die Behandlung mit NaPB zu einer erhöhten Aufnahme von T₃ und T₄ durch Induktion von MCT8 und weiteren Transportern. Diese Ergebnisse unterstreichen das therapeutische Potenzial von NaPB zur Stabilisierung funktionell eingeschränkter MCT8-Varianten und zur Behandlung zentraler und peripherer Manifestationen der MCT8-Defizienz. Um das volle Potential und mögliche Nebenwirkungen der Behandlung mit NaPB abschließend zu beurteilen, sind jedoch weitere Versuche notwendig.

<strong>Context</strong>: Mutations in the <em>SLC16A2</em> gene cause the rare, X-linked disorder known as MCT8-deficiency. The disease is characterized by a distinct combination of symptoms, including central hypothyroidism with severe developmental delays, neurocognitive impairments, and global muscular hypotonia, alongside signs of peripheral hyperthyroidism. Sodium phenylbutyrate (NaPB) has already been shown in cell culture models to improve the expression and function of certain pathogenic MCT8 variants, including MCT8^P321L.The aim of this study was to investigate the effect of NaPB on the pathogenic MCT8^P253L variant (the murine equivalent of human P321L) <em>in vivo</em>. <br/> <strong>Results</strong>: Postnatal treatment of MCT8^P253L mice with NaPB led to an improvement of the hyperthyroid metabolic state in liver tissue and a partial normalization of the expression of T₃-regulated target genes in the cerebral cortex. Tissue-specific analysis revealed a reduced expression of MCT8^P253L in kidney tissue, while expression in liver tissue remained preserved, thereby confirming for the first time the context-dependent stability of MCT8^P253L in an in vivo model.In primary astrocytes, NaPB treatment enhanced the uptake of T₃ and T₄ by inducing MCT8 and additional thyroid hormone transporters. These results highlight the therapeutic potential of NaPB for stabilizing functionally impaired MCT8 variants and for addressing both central and peripheral manifestations of MCT8 deficiency. However, further studies are necessary to fully evaluate the therapeutic potential and possible side effects of NaPB treatment.