Identifizierung seltener genetischer Varianten als Ursache für schweres COVID-19

Abstract

Diese Arbeit untersucht den bisher nur zum Teil verstandenen Zusammenhang zwischen seltenen Wirts-genetischen Varianten und schwerem COVID-19 in 52 Kandidatengenen in einer spanisch/italienischen Kohorte mit 1.772 schwer an COVID-19 Erkrankten und 5.347 Populations-basierten Kontrollen. Insbesondere unter Stratifizierung nach Risikofaktoren wie Alter und Vorerkrankungen zeigten seltene, schädliche Varianten im Gen TLR7 eine signifikante Assoziation zu schwerem COVID-19. Zusätzliche funktionelle sowie 3D-Proteinstruktur-basierte Daten zu Varianten-Pathogenität führten zu höheren Effektstärken. Während bei Männern in Vorarbeiten insbesondere ein X-chromosomal rezessiver Mechanismus diskutiert wurde, stellt diese Arbeit eine neue Hypothese für einen Pathomechanismus bei Frauen auf. Demnach könnten bei Frauen Varianten in Nähe des Dimerisierungs-Interface einen dominant-negativen Effekt durch Beeinträchtigung der Dimerisierung von TLR7 zeigen. Weiterhin wurden in den Genen IFIH1, IFNAR2 und TBK1 Hinweise auf Assoziationen zwischen seltenen Varianten und schwerem COVID-19 gefunden. Insgesamt bietet diese Arbeit deutliche Evidenz für eine Beteiligung von seltenen pathogenen TLR7-Varianten in der Ätiologie von schwerem COVID-19 und zeigt, dass Risikostratifizierung sowie differenzierte Variantenbewertung durch funktionelle in vitro Untersuchungen oder 3D-Proteinstruktur-Analysen die statistische Power von Studien zu seltenen genetischen Varianten erhöhen können.