Molekulargenetische Untersuchungen bei schizophrenen Störungen

Abstract

Schizophrenie (SCZ) ist eine schwere neuropsychiatrische Erkrankung, an deren Entstehung sowohl genetische Varianten als auch Umgebungsfaktoren beteiligt sind. Die der Erkrankung zugrundeliegenden Pathomechanismen sind bisher nur teilweise aufgeklärt und die identifizierten krankheitsrelevanten Varianten erklären nur etwa 30% der geschätzten Heritabilität. Folglich wurde ein großer Teil der genetischen Risikofaktoren noch nicht entdeckt. Neuere Next Generation Sequencing Technologien wie z.B. Exom-Sequenzierung ermöglichen die Identifizierung seltener, höher penetranter Varianten, welche mit früheren Methoden nicht identifizierbar waren. Ein vielversprechender Ansatz ist hierbei die Analyse sogenannter multiplex Familien, in welchen über mehrere Generationen Familienmitglieder erkrankt sind. Die zugrundeliegende Hypothese ist, dass in diesen Familien mindestens ein genetischer Risikofaktor mit großem Effekt zur Krankheitsentstehung beiträgt und mit der Erkrankung co-segregiert. <br/> In einer Pilotstudie wurden zunächst drei SCZ multiplex Familien exomweit sequenziert und auf potentiell pathogene seltene Kopienzahlvarianten und kleinere Sequenzvarianten untersucht. Insgesamt wurden 35 Einzelnukleotid-Varianten und Indels sowie zwei große Duplikationen detektiert. Zur besseren Einschätzung der phänotypischen Relevanz der betroffenen Gene wurden diese anschließend mittels unterschiedlicher Strategien wie Protein-Protein Interaktionsanalysen, Genexpressionsanalysen sowie Literatur- und Datenbankrecherchen priorisiert. Die hinsichtlich ihrer Krankheitsrelevanz am höchsten priorisierten Gene waren <em>MECP2</em>, <em>HDAC5</em>, <em>SRRM2</em>, <em>SMARCC1</em> und <em>FOXA1</em>. Vier dieser Gene scheinen eine Rolle bei der Chromatinmodifikation zu spielen. Dies steht in Einklang mit internationalen Studien, in denen bereits ein möglicher Zusammenhang zwischen der Chromatinmodifikation und der SCZ Pathogenese beschrieben wurde. <br/> In einer anschließenden Studie wurden 47 weitere SCZ multiplex Familien auf seltene, potentiell pathogene Kopienzahlvarianten untersucht. Es wurden fünf Deletionen sowie drei Duplikationen detektiert. Das höchstpriorisierte Gen in dieser Studie war <em>ZCCHC8</em>, ein Gen, welches am Abbau von nukleären RNAs beteiligt ist. Eine eindeutige Krankheitsrelevanz konnte jedoch für kein Kandidatengen nachgewiesen werden, was aufgrund der bekannten genetischen Heterogenität und Komplexität der Erkrankung nicht ungewöhnlich ist. Trotzdem deutet unser Datensatz auf neue Gene in der Pathogenese der SCZ hin. <br/> Zusammenfassend konnten im Rahmen dieser Arbeit mehrere neue potentielle SCZ Kandidatengene identifiziert werden. Die Ergebnisse sind relevant für ein besseres Verständnis der biologischen Grundlagen der SCZ. Um weitere Evidenz für die Kandidatengene zu erhalten, sollten zukünftig neben der Untersuchung von großen Patienten- und Kontrollkollektiven auch weitere Analysen wie z.B. funktionelle Studien mittels iPSCs durchgeführt werden.