Der CB2-Rezeptor auf myeloischen Zellen vermittelt die atherogenen Effekte des Endocannabinoids 2-Arachidonylglycerol
Der CB2-Rezeptor auf myeloischen Zellen vermittelt die atherogenen Effekte des Endocannabinoids 2-Arachidonylglycerol
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DissertationDate of Exam
26.03.2026Date of Publication
08.04.2026Advisor
Jehle, JulianCo-Referee
Zimmer, AndreasMetadata
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Abstract
Mehrere Studien konnten nachweisen, dass das Endocannabinoidsystem an der chronisch-entzündlichen atherosklerotischen Erkrankung beteiligt ist. Die vorliegende Promotionsarbeit untersucht den Einfluss von 2-Arachidonylglycerol auf die Atherogenese sowie die Rolle des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 bei den dabei beobachteten Effekten in vivo und in vitro.
Die Rolle des CB2-Rezeptors wird in vivo mithilfe eines zellspezifischen Knockout-Mausmodells untersucht. Hierfür wurden zwei Mausmodelle mit einem atherogenen Hintergrund (ApoE-/-) und unterschiedlichen zellspezifischen Knockouts des CB2-Rezeptors entweder auf myeloischen Zellen oder Endothelzellen verwendet. Die beobachteten Effekte wurden in humanen Zellmodellen in vitro mechanistisch aufgearbeitet.
Unsere Daten zeigen, dass 2-Arachidonylglycerol die Atherogenese sowie die Migration und Akkumulation von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in unserem Mausmodell fördert. Diese Effekte werden durch das Fehlen des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 abgeschwächt. Der Kollagengehalt der Gefäßwand war ausschließlich in JZL184-behandelten Mäusen mit funktionellem myeloischem CB2-Rezeptor erhöht, während dieser Effekt in Mäusen ohne myeloischen CB2-Rezeptor ausblieb. In vitro führte die Behandlung von THP-1-Zellen mit 2-Arachidonylglycerol [10 µM] zu einem signifikanten Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Die durch 2-AG [10 µM] induzierte ROS/RNS-Produktion in diesem Modellsystem wird überwiegend CB2-unabhängig vermittelt und konnte nicht durch eine verstärkte MPO-Freisetzung oder Veränderungen der NOX2-Transkription erklärt werden. Die LPS-induzierte IL-1β-Produktion wurde nur durch höhere 2-AG-Konzentrationen [10µM] signifikant verstärkt, während niedrigere Konzentrationen keinen zusätzlichen Effekt zeigten. Nach Behandlung von CD14+-Monozyten mit 2-Arachidonylglycerol [1 µM] konnte eine erhöhte Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen 1 und 9 beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der myeloisch exprimierte Cannabinoid-Rezeptor 2 die atherogenen Effekte von 2-Arachidonylglycerol vermittelt. Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse auf einen myeloisch-CB2-Rezeptor-vermittelten Anstieg des Kollagengehalts in der Gefäßwand im Kontext erhöhter 2-AG-Spiegel hin.
Die Rolle des CB2-Rezeptors wird in vivo mithilfe eines zellspezifischen Knockout-Mausmodells untersucht. Hierfür wurden zwei Mausmodelle mit einem atherogenen Hintergrund (ApoE-/-) und unterschiedlichen zellspezifischen Knockouts des CB2-Rezeptors entweder auf myeloischen Zellen oder Endothelzellen verwendet. Die beobachteten Effekte wurden in humanen Zellmodellen in vitro mechanistisch aufgearbeitet.
Unsere Daten zeigen, dass 2-Arachidonylglycerol die Atherogenese sowie die Migration und Akkumulation von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in unserem Mausmodell fördert. Diese Effekte werden durch das Fehlen des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 abgeschwächt. Der Kollagengehalt der Gefäßwand war ausschließlich in JZL184-behandelten Mäusen mit funktionellem myeloischem CB2-Rezeptor erhöht, während dieser Effekt in Mäusen ohne myeloischen CB2-Rezeptor ausblieb. In vitro führte die Behandlung von THP-1-Zellen mit 2-Arachidonylglycerol [10 µM] zu einem signifikanten Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Die durch 2-AG [10 µM] induzierte ROS/RNS-Produktion in diesem Modellsystem wird überwiegend CB2-unabhängig vermittelt und konnte nicht durch eine verstärkte MPO-Freisetzung oder Veränderungen der NOX2-Transkription erklärt werden. Die LPS-induzierte IL-1β-Produktion wurde nur durch höhere 2-AG-Konzentrationen [10µM] signifikant verstärkt, während niedrigere Konzentrationen keinen zusätzlichen Effekt zeigten. Nach Behandlung von CD14+-Monozyten mit 2-Arachidonylglycerol [1 µM] konnte eine erhöhte Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen 1 und 9 beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der myeloisch exprimierte Cannabinoid-Rezeptor 2 die atherogenen Effekte von 2-Arachidonylglycerol vermittelt. Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse auf einen myeloisch-CB2-Rezeptor-vermittelten Anstieg des Kollagengehalts in der Gefäßwand im Kontext erhöhter 2-AG-Spiegel hin.
Subjects
CB2-Rezeptor, 2-AG, Endocannabinoid, Cannabinoid-Rezeptor, Atherogenese, CB2-Rezeptor, koronare Herzerkrankung, CB2 Receptor, endocannabinoid, atherogenesis, coronary heart disease
Classification (DDC)
610 Medizin, GesundheitRelated Publications
https://doi.org/10.1007/s12265-022-10323-zAvraamidou, Elina: Der CB2-Rezeptor auf myeloischen Zellen vermittelt die atherogenen Effekte des Endocannabinoids 2-Arachidonylglycerol. - Bonn, 2026. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-89451
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-89451
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Die Rolle des CB2-Rezeptors wird in vivo mithilfe eines zellspezifischen Knockout-Mausmodells untersucht. Hierfür wurden zwei Mausmodelle mit einem atherogenen Hintergrund (ApoE-/-) und unterschiedlichen zellspezifischen Knockouts des CB2-Rezeptors entweder auf myeloischen Zellen oder Endothelzellen verwendet. Die beobachteten Effekte wurden in humanen Zellmodellen in vitro mechanistisch aufgearbeitet.
Unsere Daten zeigen, dass 2-Arachidonylglycerol die Atherogenese sowie die Migration und Akkumulation von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in unserem Mausmodell fördert. Diese Effekte werden durch das Fehlen des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 abgeschwächt. Der Kollagengehalt der Gefäßwand war ausschließlich in JZL184-behandelten Mäusen mit funktionellem myeloischem CB2-Rezeptor erhöht, während dieser Effekt in Mäusen ohne myeloischen CB2-Rezeptor ausblieb. In vitro führte die Behandlung von THP-1-Zellen mit 2-Arachidonylglycerol [10 µM] zu einem signifikanten Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Die durch 2-AG [10 µM] induzierte ROS/RNS-Produktion in diesem Modellsystem wird überwiegend CB2-unabhängig vermittelt und konnte nicht durch eine verstärkte MPO-Freisetzung oder Veränderungen der NOX2-Transkription erklärt werden. Die LPS-induzierte IL-1β-Produktion wurde nur durch höhere 2-AG-Konzentrationen [10µM] signifikant verstärkt, während niedrigere Konzentrationen keinen zusätzlichen Effekt zeigten. Nach Behandlung von CD14+-Monozyten mit 2-Arachidonylglycerol [1 µM] konnte eine erhöhte Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen 1 und 9 beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der myeloisch exprimierte Cannabinoid-Rezeptor 2 die atherogenen Effekte von 2-Arachidonylglycerol vermittelt. Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse auf einen myeloisch-CB2-Rezeptor-vermittelten Anstieg des Kollagengehalts in der Gefäßwand im Kontext erhöhter 2-AG-Spiegel hin.},
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Die Rolle des CB2-Rezeptors wird in vivo mithilfe eines zellspezifischen Knockout-Mausmodells untersucht. Hierfür wurden zwei Mausmodelle mit einem atherogenen Hintergrund (ApoE-/-) und unterschiedlichen zellspezifischen Knockouts des CB2-Rezeptors entweder auf myeloischen Zellen oder Endothelzellen verwendet. Die beobachteten Effekte wurden in humanen Zellmodellen in vitro mechanistisch aufgearbeitet.
Unsere Daten zeigen, dass 2-Arachidonylglycerol die Atherogenese sowie die Migration und Akkumulation von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in unserem Mausmodell fördert. Diese Effekte werden durch das Fehlen des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 abgeschwächt. Der Kollagengehalt der Gefäßwand war ausschließlich in JZL184-behandelten Mäusen mit funktionellem myeloischem CB2-Rezeptor erhöht, während dieser Effekt in Mäusen ohne myeloischen CB2-Rezeptor ausblieb. In vitro führte die Behandlung von THP-1-Zellen mit 2-Arachidonylglycerol [10 µM] zu einem signifikanten Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Die durch 2-AG [10 µM] induzierte ROS/RNS-Produktion in diesem Modellsystem wird überwiegend CB2-unabhängig vermittelt und konnte nicht durch eine verstärkte MPO-Freisetzung oder Veränderungen der NOX2-Transkription erklärt werden. Die LPS-induzierte IL-1β-Produktion wurde nur durch höhere 2-AG-Konzentrationen [10µM] signifikant verstärkt, während niedrigere Konzentrationen keinen zusätzlichen Effekt zeigten. Nach Behandlung von CD14+-Monozyten mit 2-Arachidonylglycerol [1 µM] konnte eine erhöhte Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen 1 und 9 beobachtet werden.
Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der myeloisch exprimierte Cannabinoid-Rezeptor 2 die atherogenen Effekte von 2-Arachidonylglycerol vermittelt. Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse auf einen myeloisch-CB2-Rezeptor-vermittelten Anstieg des Kollagengehalts in der Gefäßwand im Kontext erhöhter 2-AG-Spiegel hin.},
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