Der CB2-Rezeptor auf myeloischen Zellen vermittelt die atherogenen Effekte des Endocannabinoids 2-Arachidonylglycerol

Abstract

Mehrere Studien konnten nachweisen, dass das Endocannabinoidsystem an der chronisch-entzündlichen atherosklerotischen Erkrankung beteiligt ist. Die vorliegende Promotionsarbeit untersucht den Einfluss von 2-Arachidonylglycerol auf die Atherogenese sowie die Rolle des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 bei den dabei beobachteten Effekten <em>in vivo</em> und <em>in vitro</em>. <br/> Die Rolle des CB2-Rezeptors wird <em>in vivo</em> mithilfe eines zellspezifischen Knockout-Mausmodells untersucht. Hierfür wurden zwei Mausmodelle mit einem atherogenen Hintergrund (ApoE^-/-) und unterschiedlichen zellspezifischen Knockouts des CB2-Rezeptors entweder auf myeloischen Zellen oder Endothelzellen verwendet. Die beobachteten Effekte wurden in humanen Zellmodellen <em>in vitro</em> mechanistisch aufgearbeitet. <br/>

Unsere Daten zeigen, dass 2-Arachidonylglycerol die Atherogenese sowie die Migration und Akkumulation von Makrophagen und neutrophilen Granulozyten in unserem Mausmodell fördert. Diese Effekte werden durch das Fehlen des myeloischen Cannabinoid-Rezeptors 2 abgeschwächt. Der Kollagengehalt der Gefäßwand war ausschließlich in JZL184-behandelten Mäusen mit funktionellem myeloischem CB2-Rezeptor erhöht, während dieser Effekt in Mäusen ohne myeloischen CB2-Rezeptor ausblieb. <em>In vitro</em> führte die Behandlung von THP-1-Zellen mit 2-Arachidonylglycerol [10 µM] zu einem signifikanten Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoff- und Stickstoffspezies (ROS/RNS). Die durch 2-AG [10 µM] induzierte ROS/RNS-Produktion in diesem Modellsystem wird überwiegend CB2-unabhängig vermittelt und konnte nicht durch eine verstärkte MPO-Freisetzung oder Veränderungen der NOX2-Transkription erklärt werden. Die LPS-induzierte IL-1β-Produktion wurde nur durch höhere 2-AG-Konzentrationen [10µM] signifikant verstärkt, während niedrigere Konzentrationen keinen zusätzlichen Effekt zeigten. Nach Behandlung von CD14⁺-Monozyten mit 2-Arachidonylglycerol [1 µM] konnte eine erhöhte Sekretion der Matrix-Metalloproteinasen 1 und 9 beobachtet werden. <br/>

Zusammenfassend zeigt die vorliegende Arbeit, dass der myeloisch exprimierte Cannabinoid-Rezeptor 2 die atherogenen Effekte von 2-Arachidonylglycerol vermittelt. Darüber hinaus weisen unsere Ergebnisse auf einen myeloisch-CB2-Rezeptor-vermittelten Anstieg des Kollagengehalts in der Gefäßwand im Kontext erhöhter 2-AG-Spiegel hin.