Die Rolle des β1-Integrins und dessen Wechselwirkung mit den Rezeptortyrosinkinasen EGFR und DDR1 bei der kollagenvermittelten Chemoresistenz in den Mammakarzinomzelllinien MCF-7 und MDA-MB-231
Die Rolle des β1-Integrins und dessen Wechselwirkung mit den Rezeptortyrosinkinasen EGFR und DDR1 bei der kollagenvermittelten Chemoresistenz in den Mammakarzinomzelllinien MCF-7 und MDA-MB-231
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DissertationPrüfungsdatum
11.05.2026Datum der Veröffentlichung
06.07.2026Erstgutachter
Bendas, GerdZweitgutachter
Schiedel, AnkeMetadaten
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Inhalt
Die Interaktion von Krebszellen mit ihrer Mikroumgebung ist ein zentrales Merkmal der Tumorprogression und spielt bei Metastasierung und Resistenzentwicklung eine entscheidende Rolle. Brustkrebszellen können durch Matrixproteine wie Kollagen Typ I (COL1) oder Fibronektin eine environment-mediated drug resistance (EMDR) entwickeln. Diese Arbeit untersucht die Mechanismen der EMDR insbesondere im triple-negativen Brustkrebs (TNBC) und die Rolle der kollagenbindenden Rezeptoren Integrin β1 und DDR1.
Es wurde gezeigt, dass COL1 und Fibronektin die Resistenz gegenüber Cisplatin, Doxorubicin und Mitoxantron steigern. Der Effekt ist in den TNBC-Zellen MDA-MB-231 stärker ausgeprägt als in MCF-7-Zellen. COL1 verändert Morphologie und metabolische Aktivität der Zellen. Bei Doxorubicin und Mitoxantron korreliert die Resistenz mit einem erniedrigten intrazellulären Wirkstoffgehalt; bei Cisplatin tritt dieser Zusammenhang nicht auf. Erste Inhibitorstudien weisen auf eine Beteiligung von ABC-Transportern hin. Funktionelle Assays und Expressionsanalysen bestätigen eine COL1-abhängige Aktivierung von ABCB1, ABCC1 und ABCG2.
Da COL1 über Integrin α2β1 bindet, wurde dessen Regulation weiter untersucht. MDA-MB-231 exprimieren das Integrin stärker als MCF-7. Zytostatika erhöhen, COL1 hingegen verringert die Oberflächenexpression. Eine extrazelluläre Blockade von ITGB1 verhindert sowohl die Resistenzsteigerung als auch die Aktivierung der ABC-Transporter.
Ein lentiviraler ITGB1-knockdown zeigte zelltypspezifische Effekte: In MCF-7 verringerte er die Chemoresistenz und COL1-Adhärenz, während er in MDA-MB-231 paradox eine erhöhte Resistenz sowie eine kompensatorische Hochregulation von ABC-Transportern auslöste. Die Phosphoproteomanalyse identifizierte eine verstärkte MAPK-Aktivierung sowohl durch COL1 als auch durch den ITGB1-knockdown. Dadurch entsteht eine erhöhte Sensitivität gegenüber MEK- und ERK-Inhibitoren. Zusätzlich wird in MDA-MB-231 Vimentin hochreguliert, was eine Sensitivität gegenüber Vimentin-Inhibitoren erzeugt.
Der knockdown führt außerdem zu kompensatorischen Aktivierungen von EGFR und DDR1 in MDA-MB-231-Zellen. Dies erklärt sowohl veränderte Adhärenzmechanismen als auch eine erhöhte Wirkung von EGFR- (Gefitinib) und DDR1-Inhibitoren (7rh). Die Kombination von ERK- und DDR1-Inhibition zeigt deutliche Synergien, besonders im ITGB1-knockdown. ERK-Inhibitoren verhindern zudem den ABC-Transporter-vermittelten Efflux und reduzieren die COL1-induzierte ABCG2-Expression. Eine CREB-Inhibition sensibilisiert MCF-7 deutlich, MDA-MB-231 jedoch nur begrenzt.
Insgesamt zeigt die Arbeit, dass TNBC-Zellen vielfältige Kompensationsmechanismen entwickeln. Eine alleinige Blockade einzelner Strukturen ist daher wenig erfolgversprechend. Stattdessen ermöglicht das Verständnis der zugrundeliegenden Signalwege die Entwicklung wirksamer Kombinationstherapien, die synergistisch wirken und Resistenzmechanismen überwinden können.
Es wurde gezeigt, dass COL1 und Fibronektin die Resistenz gegenüber Cisplatin, Doxorubicin und Mitoxantron steigern. Der Effekt ist in den TNBC-Zellen MDA-MB-231 stärker ausgeprägt als in MCF-7-Zellen. COL1 verändert Morphologie und metabolische Aktivität der Zellen. Bei Doxorubicin und Mitoxantron korreliert die Resistenz mit einem erniedrigten intrazellulären Wirkstoffgehalt; bei Cisplatin tritt dieser Zusammenhang nicht auf. Erste Inhibitorstudien weisen auf eine Beteiligung von ABC-Transportern hin. Funktionelle Assays und Expressionsanalysen bestätigen eine COL1-abhängige Aktivierung von ABCB1, ABCC1 und ABCG2.
Da COL1 über Integrin α2β1 bindet, wurde dessen Regulation weiter untersucht. MDA-MB-231 exprimieren das Integrin stärker als MCF-7. Zytostatika erhöhen, COL1 hingegen verringert die Oberflächenexpression. Eine extrazelluläre Blockade von ITGB1 verhindert sowohl die Resistenzsteigerung als auch die Aktivierung der ABC-Transporter.
Ein lentiviraler ITGB1-knockdown zeigte zelltypspezifische Effekte: In MCF-7 verringerte er die Chemoresistenz und COL1-Adhärenz, während er in MDA-MB-231 paradox eine erhöhte Resistenz sowie eine kompensatorische Hochregulation von ABC-Transportern auslöste. Die Phosphoproteomanalyse identifizierte eine verstärkte MAPK-Aktivierung sowohl durch COL1 als auch durch den ITGB1-knockdown. Dadurch entsteht eine erhöhte Sensitivität gegenüber MEK- und ERK-Inhibitoren. Zusätzlich wird in MDA-MB-231 Vimentin hochreguliert, was eine Sensitivität gegenüber Vimentin-Inhibitoren erzeugt.
Der knockdown führt außerdem zu kompensatorischen Aktivierungen von EGFR und DDR1 in MDA-MB-231-Zellen. Dies erklärt sowohl veränderte Adhärenzmechanismen als auch eine erhöhte Wirkung von EGFR- (Gefitinib) und DDR1-Inhibitoren (7rh). Die Kombination von ERK- und DDR1-Inhibition zeigt deutliche Synergien, besonders im ITGB1-knockdown. ERK-Inhibitoren verhindern zudem den ABC-Transporter-vermittelten Efflux und reduzieren die COL1-induzierte ABCG2-Expression. Eine CREB-Inhibition sensibilisiert MCF-7 deutlich, MDA-MB-231 jedoch nur begrenzt.
Insgesamt zeigt die Arbeit, dass TNBC-Zellen vielfältige Kompensationsmechanismen entwickeln. Eine alleinige Blockade einzelner Strukturen ist daher wenig erfolgversprechend. Stattdessen ermöglicht das Verständnis der zugrundeliegenden Signalwege die Entwicklung wirksamer Kombinationstherapien, die synergistisch wirken und Resistenzmechanismen überwinden können.
Schlagwörter
Integrine, DDR1, EGFR, Brustkrebs, Chemoresistenz, Zelladhäsion, Kollagen, ABC-Transporter
Klassifikation (DDC)
500 NaturwissenschaftenBaltes, Fabian: Die Rolle des β1-Integrins und dessen Wechselwirkung mit den Rezeptortyrosinkinasen EGFR und DDR1 bei der kollagenvermittelten Chemoresistenz in den Mammakarzinomzelllinien MCF-7 und MDA-MB-231. - Bonn, 2026. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-90965
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5-90965
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Es wurde gezeigt, dass COL1 und Fibronektin die Resistenz gegenüber Cisplatin, Doxorubicin und Mitoxantron steigern. Der Effekt ist in den TNBC-Zellen MDA-MB-231 stärker ausgeprägt als in MCF-7-Zellen. COL1 verändert Morphologie und metabolische Aktivität der Zellen. Bei Doxorubicin und Mitoxantron korreliert die Resistenz mit einem erniedrigten intrazellulären Wirkstoffgehalt; bei Cisplatin tritt dieser Zusammenhang nicht auf. Erste Inhibitorstudien weisen auf eine Beteiligung von ABC-Transportern hin. Funktionelle Assays und Expressionsanalysen bestätigen eine COL1-abhängige Aktivierung von ABCB1, ABCC1 und ABCG2.
Da COL1 über Integrin α2β1 bindet, wurde dessen Regulation weiter untersucht. MDA-MB-231 exprimieren das Integrin stärker als MCF-7. Zytostatika erhöhen, COL1 hingegen verringert die Oberflächenexpression. Eine extrazelluläre Blockade von ITGB1 verhindert sowohl die Resistenzsteigerung als auch die Aktivierung der ABC-Transporter.
Ein lentiviraler ITGB1-knockdown zeigte zelltypspezifische Effekte: In MCF-7 verringerte er die Chemoresistenz und COL1-Adhärenz, während er in MDA-MB-231 paradox eine erhöhte Resistenz sowie eine kompensatorische Hochregulation von ABC-Transportern auslöste. Die Phosphoproteomanalyse identifizierte eine verstärkte MAPK-Aktivierung sowohl durch COL1 als auch durch den ITGB1-knockdown. Dadurch entsteht eine erhöhte Sensitivität gegenüber MEK- und ERK-Inhibitoren. Zusätzlich wird in MDA-MB-231 Vimentin hochreguliert, was eine Sensitivität gegenüber Vimentin-Inhibitoren erzeugt.
Der knockdown führt außerdem zu kompensatorischen Aktivierungen von EGFR und DDR1 in MDA-MB-231-Zellen. Dies erklärt sowohl veränderte Adhärenzmechanismen als auch eine erhöhte Wirkung von EGFR- (Gefitinib) und DDR1-Inhibitoren (7rh). Die Kombination von ERK- und DDR1-Inhibition zeigt deutliche Synergien, besonders im ITGB1-knockdown. ERK-Inhibitoren verhindern zudem den ABC-Transporter-vermittelten Efflux und reduzieren die COL1-induzierte ABCG2-Expression. Eine CREB-Inhibition sensibilisiert MCF-7 deutlich, MDA-MB-231 jedoch nur begrenzt.
Insgesamt zeigt die Arbeit, dass TNBC-Zellen vielfältige Kompensationsmechanismen entwickeln. Eine alleinige Blockade einzelner Strukturen ist daher wenig erfolgversprechend. Stattdessen ermöglicht das Verständnis der zugrundeliegenden Signalwege die Entwicklung wirksamer Kombinationstherapien, die synergistisch wirken und Resistenzmechanismen überwinden können.},
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Es wurde gezeigt, dass COL1 und Fibronektin die Resistenz gegenüber Cisplatin, Doxorubicin und Mitoxantron steigern. Der Effekt ist in den TNBC-Zellen MDA-MB-231 stärker ausgeprägt als in MCF-7-Zellen. COL1 verändert Morphologie und metabolische Aktivität der Zellen. Bei Doxorubicin und Mitoxantron korreliert die Resistenz mit einem erniedrigten intrazellulären Wirkstoffgehalt; bei Cisplatin tritt dieser Zusammenhang nicht auf. Erste Inhibitorstudien weisen auf eine Beteiligung von ABC-Transportern hin. Funktionelle Assays und Expressionsanalysen bestätigen eine COL1-abhängige Aktivierung von ABCB1, ABCC1 und ABCG2.
Da COL1 über Integrin α2β1 bindet, wurde dessen Regulation weiter untersucht. MDA-MB-231 exprimieren das Integrin stärker als MCF-7. Zytostatika erhöhen, COL1 hingegen verringert die Oberflächenexpression. Eine extrazelluläre Blockade von ITGB1 verhindert sowohl die Resistenzsteigerung als auch die Aktivierung der ABC-Transporter.
Ein lentiviraler ITGB1-knockdown zeigte zelltypspezifische Effekte: In MCF-7 verringerte er die Chemoresistenz und COL1-Adhärenz, während er in MDA-MB-231 paradox eine erhöhte Resistenz sowie eine kompensatorische Hochregulation von ABC-Transportern auslöste. Die Phosphoproteomanalyse identifizierte eine verstärkte MAPK-Aktivierung sowohl durch COL1 als auch durch den ITGB1-knockdown. Dadurch entsteht eine erhöhte Sensitivität gegenüber MEK- und ERK-Inhibitoren. Zusätzlich wird in MDA-MB-231 Vimentin hochreguliert, was eine Sensitivität gegenüber Vimentin-Inhibitoren erzeugt.
Der knockdown führt außerdem zu kompensatorischen Aktivierungen von EGFR und DDR1 in MDA-MB-231-Zellen. Dies erklärt sowohl veränderte Adhärenzmechanismen als auch eine erhöhte Wirkung von EGFR- (Gefitinib) und DDR1-Inhibitoren (7rh). Die Kombination von ERK- und DDR1-Inhibition zeigt deutliche Synergien, besonders im ITGB1-knockdown. ERK-Inhibitoren verhindern zudem den ABC-Transporter-vermittelten Efflux und reduzieren die COL1-induzierte ABCG2-Expression. Eine CREB-Inhibition sensibilisiert MCF-7 deutlich, MDA-MB-231 jedoch nur begrenzt.
Insgesamt zeigt die Arbeit, dass TNBC-Zellen vielfältige Kompensationsmechanismen entwickeln. Eine alleinige Blockade einzelner Strukturen ist daher wenig erfolgversprechend. Stattdessen ermöglicht das Verständnis der zugrundeliegenden Signalwege die Entwicklung wirksamer Kombinationstherapien, die synergistisch wirken und Resistenzmechanismen überwinden können.},
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