Vollmann, Karl: Suzuki-Kreuzkupplungsreaktionen zur Darstellung neuer Adenosinrezeptor-Antagonisten und Synthese eines wasserlöslichen Prodrugs. - Bonn, 2003. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-01480
@phdthesis{handle:20.500.11811/1893,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-01480,
author = {{Karl Vollmann}},
title = {Suzuki-Kreuzkupplungsreaktionen zur Darstellung neuer Adenosinrezeptor-Antagonisten und Synthese eines wasserlöslichen Prodrugs},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2003,
note = {Diese Arbeit konzentriert sich auf die Synthese von Adenosinrezeptor-Antagonisten der Subtypen A1 und A2A und davon auf diejenigen mit einem Xanthin-Grundgerüst. Ein Projekt beschäftigt sich mit der Darstellung eines wasserlöslichen Aminosäureester-Prodrugs von MSX-2, eines bereits bekannten und pharmakologisch sehr potenten A2A-Antagonisten (Ki-Wert von 5 nM an humanem Gewebe). Ein anderes Projekt bearbeitet die Kreuzkupplungsreaktion nach Suzuki an 8-Halogenxanthinderivaten.
MSX-2 konnte zum l-Valinester-Hydrochlorid XaValHCl überführt werden. In Wasser ist die Verbindung gut löslich (7.3 ± 0.4 mg / ml) und sehr stabil. Nach vier Tagen kann kein Abbau beobachtet werden. Bei pH 8.0 bzw. 7.0 wird die Verbindung mit Halbwertszeiten von 26 bzw. 101 min hydrolytisch gespalten. Bei pH 2.0 und in Anwesenheit von Pepsin (künstlicher Magensaft) dagegen beträgt die Halbwertszeit über 11 Stunden. Die enzymatische Spaltbarkeit ist durch eine unspezifische Esterase bei 37 °C leicht zu erreichen.
Bei der Synthese des Prodrugs XaValHCl wurde ein literaturunbekanntes Nebenprodukt Cyclobutan-XaValBOC gefunden. Es ist durch eine [2+2]-Cycloaddition aus dem geschützten Aminosäureester XaValBOC an Licht entstanden.
Es wurden die ersten Kreuzkupplungsreaktionen nach Suzuki an 8-Halogenxanthinderivaten durchgeführt. Als Nucleophile wurden die Phenyl-, (E)-Styryl-, und die 4-Biphenyl-Boronsäure verwendet, als Elektrophile die N7-Hydrogen-, Methyl- und Benzyl-Derivate der 8-Brom- und 8-Chlortheophylline eingesetzt. Die ausgearbeiteten Reaktionsbedingungen sind auch auf die N7-unsubstituierten Xanthine anwendbar und führen zu den gewünschten Kupplungsprodukten mit einer maximalen Ausbeute von 27 %. Die N7-substituierten 8-Halogenxanthine lassen sich mit Ausbeuten bis 71 % gut umsetzen und einfach säulenchromatografisch reinigen. Drei der dargestellten Verbindungen sind literaturunbekannt. Für potentielle A1-Antagonisten mit freier N7-Wasserstoff-Bindung erscheint eine Schutzgruppenstrategie nicht erforderlich.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/1893}
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