Wittemer, Sabine Margrit Maria: Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Caffeoylchinasäuren und Flavonoiden nach oraler Applikation von Artischockenblätter-Extrakt am Menschen. - Bonn, 2003. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-01894
@phdthesis{handle:20.500.11811/1901,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5n-01894,
author = {{Sabine Margrit Maria Wittemer}},
title = {Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Caffeoylchinasäuren und Flavonoiden nach oraler Applikation von Artischockenblätter-Extrakt am Menschen},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2003,
note = {Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Bioverfügbarkeit und Pharmakokinetik von Inhaltsstoffen (Caffeoylchinasäuren, Luteolin-7-O-glucosid) aus Artischockenblätter-Extrakt untersucht. Dazu erhielten 14 gesunde Probanden in einem zweifach-cross-over Design mit 2-tägiger Run-In-Phase bei pflanzenfreier Diät sowohl 2,4 g Artischockenblätter-Gesamtextrakt (entsprechend 106,95 mg Kaffeesäure; 14,40 mg Luteolin) als auch 625 mg Artischockenblätter-Spezialextrakt (entsprechend 153,84 mg Kaffeesäure; 35,23 mg Luteolin). Für die Analyse der Plasma- und Urinproben wurden neue Aufarbeitungs- und Analysenmethoden entwickelt und entsprechend internationaler Richtlinien zur Validierung bioanalytischer Methoden validiert. Die Aufarbeitungsmethode bestand aus einer einfachen Proteinfällung. Alle Analyten konnten mit einer reproduzierbaren Wiederfindung von 65-85 % in Plasma bzw. von 50-80 % in Urin extrahiert werden. Die Analytik erfolgte mittels HPLC und coulometrischer Array Detektion. Die Methode ermöglichte die simultane Bestimmung aller Analyten im unteren Nanogrammbereich.
Die Analyse der Plasmaproben ergab, dass nach Applikation von Artischockenblätter-Extrakt keine genuinen Extraktinhaltsstoffe systemisch verfügbar waren. Bei den systemisch verfügbaren Metaboliten handelte es sich um Kaffeesäure, Dihydrokaffeesäure, Ferulasäure, Dihydroferulasäure, Isoferulasäure und Luteolin, die mit Ausnahme von Dihydroferulasäure überwiegend erst nach enzymatischer Spaltung von Phase-II-Konjugaten detektiert wurden. Die einzelnen Hydroxyzimtsäuren waren bezüglich der Cmax- und tmax-Werte in zwei Gruppen einzuteilen. Für Kaffeesäure, Ferulasäure und Isoferulasäure wurden maximale Plasmaspiegel nach etwa 1 h gemessen. Demgegenüber waren die maximalen Plasmaspiegel von Dihydrokaffeesäure und Dihydroferulasäure etwa um ein Drittel höher und wurden erst nach 6 bis 7 h erreicht. Aufgrund eines deutlich ausgeprägten biphasischen Eliminationsprofils resultierte für Ferulasäure eine etwa doppelt so lange terminale Halbwertszeit (ca. 6 h) als für die anderen Hydroxyzimtsäuren (ca. 3 h). Die Bestimmung des Anteils an renal eliminierten Caffeoylchinasäuren in Form der o.g. Metabolite betrug etwa 4 bis 5 %. Den Hauptanteil bildeten Ferulasäure, Dihydrokaffeesäure und Dihydroferulasäure. Maximale Plasmaspiegel von Luteolin wurden nach etwa 30 bis 40 min erreicht. Das Konzentrations-Zeit-Profil zeigte im Plasma einen deutlich biphasischen Verlauf, unterteilt in eine schnelle Verteilungs- und eine langsamere Eliminationsphase. Die terminale Halbwertszeit betrug ca. 2,5 h. Bezogen auf die verabreichte Luteolindosis wurden etwa 2 % in Form von Luteolin-Konjugaten renal eliminiert.
Die Ergebnisse dieser Arbeit unterstützen die Annahme, dass Caffeoylchinasäuren noch vor der Resorption einer Spaltung unterliegen. Die unterschiedlichen tmax-Werte der im Plasma bestimmten Metabolite deuten jedoch darauf hin, dass die Esterbindung nicht nur im Kolonbereich durch intestinale Mikroflora sondern zu einem gewissen Teil auch schon in oberen Darmabschnitten gespalten wird. Weitgehend ungeklärt ist der Resorptionsmechanismus Luteolin-7-O-glucosid. Für Quercetinglucoside scheint in-vitro Untersuchungen zur Folge sowohl der Transport mittels eines natriumabhängigen Glucosetransporters (SGTL1) und die glycosidische Spaltung im Enterozyten als auch die Spaltung durch luminale Lactase-Phlorizin-Hydrolase (LPH) und passive Diffusion des freiwerdenden Aglykons möglich zu sein. Da Luteolin-7-O-glucosid und Quercetinglucoside beide nur in Form von Phase-II-Konjugaten bioverfügbar sind und sich die Konzentrations-Zeit-Verläufe der Metabolite in etwa entsprechen, lassen sich die beschriebenen Resorptionsmechanismen möglicherweise auf Luteolin-7-O-glucosid übertragen.
Da keine genuinen Extraktbestandteile systemisch verfügbar waren, würde nach den Ergebnissen dieser Arbeit eine pharmakologische Wirkung von Artischockenblätter Extrakt in-vivo u.a. durch die o.g. Metaboliten hervorgerufen werden. Die pharmakodynamischen Wirkungen dieser Metabolite sind bislang jedoch wenig untersucht. Vermutlich lässt sich die in klinischen Studien beobachtete Wirksamkeit von artischockenhaltigen Präparaten weniger auf einzelne Substanzen als auf den synergistischen Effekt mehrerer Komponenten zurückführen.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/1901}
}

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