Entwicklung eines mathematischen Modells zur Vorhersage der Wirkung von Antibiotika

Abstract

Für die Vorhersage der Wirkung von einzelnen Antibiotikaklassen sollte ein mathematisches Modell entwickelt werden, das die Berechnung des Absterbeverhaltens von einer Spezies von Infektionserregern nach Einwirkung eines Antibiotikums ermöglicht. Grundlage für dieses mathematische Modell bilden experimentell ermittelte Absterbekinetiken, die bei konstanten Antibiotikakonzentrationen in der Batchkultur und bei abnehmenden Antibiotikakonzentrationen im in-vitro Modell bestimmt wurden. Das Absterbeverhalten von <i>E. coli</i> konnte nach Einwirkung von konstanten Ciprofloxacin-, Moxifloxacin-, und Ampicillinkonzentrationen in der Batchkultur nicht eindeutig in eine konzentrationsabhängige oder zeitabhängige Wirkung der Antibiotika zugeordnet werden. Dieses gilt auch für das Absterbeverhalten von <i>S. aurues</i> nach Einwirkung von konstanten Ciprofloxacinkonzentrationen. Nur Tobramycin zeigte eine eindeutig konzentrationsabhängige Wirkung auf <i>E. coli</i>. Weiterhin überlebten trotz hoher Antibiotikakonzentrationen eine geringe Anzahl von <i>E. coli</i>- und <i>S. aureus</i>-Zellen in der Batchkultur. Diese persistierenden Bakterien zeigten nach der Einwirkung des Antibiotikums keine veränderte Empfindlichkeit gegenüber dem eingesetzten Antibiotikum. Der Anteil der persistierenden Bakterien in der Batchkultur nach Einwirkung von einer Ciprofloxacinkonzentration, die der 32-fachen MHK von <i>E. coli</i> entspricht, wurde mit einer relativen Häufigkeit von 5,4 x 10^-5 in der Gesamtpopulation bestimmt. <br /> Um zu überprüfen, ob bereits bestehende mathematische Modelle die Wirkung von Ciprofloxacin beschreiben können, wurde dies zunächst anhand des Absterbeverhaltens von <i>E. coli</i> nach Einwirkung von konstanten Ciprofloxacinkonzentrationen in der Batchkultur untersucht. Aufgrund von Limitierungen in den Modellen "Nolting", "Yano" und "Mouton" war eine Vorhersage der Wirkung von konstanten Ciprofloxacinkonzentrationen auf <i>E. coli</i> nicht möglich. Dieses begründet sich einerseits darin, dass die Wachstumsrate des Erregers nicht wie in den Modellen angenommen von der Konzentration des Antibiotikums unabhängig ist, und anderseits ist für die Berechnung der Absterbekinetiken die Existenz von Persistern nötig. <br /> Bei der Entwicklung eines mathematischen Modells zeigte sich, dass das entwickelte Modell "Alarmon" nicht die Wirkung von <i>E. coli</i> nach Einwirkung von konstanten Ciprofloxacinkonzentrationen in der Batchkultur vorhersagen kann, da das Modell ein Wiederanwachsen der Bakterien nicht beschreiben kann. Des Weiteren konnten experimentell keine Alarmone im Kulturmedium nachgewiesen werden. <br /> Hingegen konnte das entwickelte Modell "Heterogene Population mit Adaptierung" die Wirkung von konstanten Ciprofloxacin-, Moxifloxacin-, Tobramycin- und Ampicillinkonzentrationen auf <i>E. coli</i> berechnen. Durch Integration von mathematischen Termen in das Modell, die die Existenz von persistierenden Bakterien und eine antibiotikum-abhängige Wachstumsrate beschreiben, ist eine Vorhersage des Absterbeverhaltens von <i>E. coli</i> unter Einwirkung der Antibiotika über 24 Stunden möglich. <br /> Die Berechnung des Absterbeverhaltens von <i>E. coli</i> und von <i>S. aureus</i> nach Einwirkung von abnehmenden Ciprofloxacinkonzentrationen im in-vitro Modell war mit den Annahmen in dem Modell "Heterogene Population mit Antibiotikumabnahme" nicht möglich.