Der Einfluss von Raloxifen und Hormonersatztherapie auf Serummarker des Cholesterinmetabolismus bei postmenopausalen Frauen

Abstract

In dieser Studie wurde der Einfluß von Raloxifen und Hormonersatztherapie auf endogene Serummarker des Cholesterinmetabolismus, insbesondere auf einen Surrogatmarker des zerebralen Cholesterinstoffwechsels, das 24S-Hydroxycholesterin, untersucht. <br /> In einer randomisierten, doppelblind-plazebokontrollierten Untersuchung erhielten 95 nicht hysterektomierte, frühpostmenopausale Frauen entweder Plazebo, 60 mg Raloxifen, 150 mg Raloxifen oder eine Hormonersatztherapie mit 0,625 mg konjugierten equinen Östrogenen kombiniert mit 2,5 mg Medroxyprogesteronacetat. Nüchternblutproben wurden unmittelbar vor Studienbeginn als Basismessung sowie im Studienverlauf nach 6, 12 und 24 Monaten zur Analyse entnommen. Bestimmt wurden neben dem Gesamtcholesterin die Cholesterinvorstufen Lathosterin, Lanosterin und Desmosterin, die Abbauprodukte Cholestanol, 24S- und 27-Hydroxycholesterin, sowie die pflanzlichen Sterine Campesterin und Sitosterin mittels hochsensitiver und -selektiver Gaschromatographie-Massenspektrometrie. Die Analyse erfolgte retrospektiv an Serumproben, die bei -70°C asserviert waren. Die Daten von 71 Frauen konnten letztlich ausgewertet werden (Plazebo: n = 20, Raloxifen 60mg: n = 21, Raloxifen 150 mg: n = 16 und Hormonersatztherapie: n = 14).<br /> Nach zweijähriger Behandlung waren unter 150 mg Raloxifen die Serumcholesterinkonzentrationen signifikant um 10% (p = 0,002) gesenkt. Die Ratio von Lathosterin zu Cholesterin, einem Surrogatmarker für die endogene Gesamtkörpercholesterinsynthese, stieg in allen Therapiegruppen signifikant an. In der Raloxifen 60 mg Therapiegruppe zeigte sich allerdings in der Varianzanalyse im Vergleich zur Plazebogruppe kein signifikanter Unterschied. In der Raloxifen 150 mg und der Hormonersatztherapiegruppe ergab sich im Verlauf ein signifikanter Abfall des 24S-Hydroxycholesterins. Durch gleichgerichtete Änderungen in der Plazebogruppe bestand jedoch in der Varianzanalyse keine Signifikanz mehr. Die Ratio von Campesterin und Sitosterin zu Cholesterin, Surrogatmarker der Resorptionsrate exogener Sterine, wurde nur unter Hormonersatztherapie signifikant gesenkt. <br /> Eine Senkung des Gesamtcholesterins unter hochdosiertem Raloxifen und Hormonersatztherapie konnte bestätigt werden. Durch Bestimmung des indirekten Markers, 24S-Hydroxycholesterin, konnte kein Einfluss von Raloxifen bzw. Hormonersatztherapie auf den Cholesterinmetabolismus im zentralen Nervensystem gefunden werden. Die Resorptionsrate von Cholesterin wurde unter Hormonersatztherapie gesenkt. Die endogene Cholesterinsynthese jedoch, indiziert durch die Ratio von Lathosterin zu Cholesterin, wurde in allen Therapiegruppen deutlich gesteigert. Dieser Befund könnte eine Kombinationstherapie mit Cholesterinsynthesehemmern (Statinen) notwendig erscheinen lassen.

<b>Effect of raloxifene and hormone therapy on serum markers of brain and whole body cholesterol metabolism in postmenopausal women<br /></b>OBJECTIVE: To compare the 2-year effects of raloxifene (Rlx) with oral postmenopausal hormone therapy (HT) on serum markers of brain and whole-body cholesterol metabolism.<br /> METHODS: In a randomized, double-blind, placebo-controlled trial, 95 healthy, non-hysterectomized, early postmenopausal women received either daily Rlx 60 mg (n = 24), Rlx 150 mg (n = 23), HT (conjugated equine estrogens 0.625 mg/medroxyprogesterone acetate 2.5 mg; n = 24), or placebo (n = 24). Fasting blood samples were collected at baseline and after 6, 12, and 24 months of treatment for measurement of serum concentrations of cholesterol by means of gas-liquid chromatography; 24S-hydroxycholesterol (cerebrosterol), lathosterol, and the plant sterol campesterol by means of gas-liquid chromatography-mass spectrometry. The analyses were performed retrospectively from serum samples stored at -70 degrees C for 5 years.<br /> RESULTS: Twenty-four months of treatment with raloxifene 150 mg was associated with a significant reduction in serum cholesterol concentrations (-10%, P = 0.007). The ratio of 24S-hydroxycholesterol to cholesterol, a serum marker of brain cholesterol metabolism, showed a significant increase after 6 and 12 months with raloxifene 150 mg but not after 24 months (P = 0.001). The ratio of lathosterol to cholesterol, a marker of whole-body cholesterol synthesis, increased with raloxifene 60 mg (P = 0.163), raloxifene 150 mg (P < 0.001), as well as with HT (P = 0.005). The ratio of campesterol to cholesterol, a marker of cholesterol absorption rate, was significantly reduced with HT (P = 0.002). <br /> CONCLUSION: Two-year treatment with raloxifene or HT had no influence on brain cholesterol metabolism, while whole-body cholesterol synthesis, assessed by the ratio of lathosterol to cholesterol, increased during raloxifene and HT.