Akute hämodynamische Effekte des AT₁-Rezeptorantagonisten Losartan bei Ratten mit portaler Hypertension

Abstract

<u>Einletung:</u> Portale Hypertension bei Leberzirrhose resultiert aus einem erhöhten intrahepatischen Widerstand und gesteigertem portalvenösem Einstrom. Der Angiontensin II Typ 1 Rezeptor-Antagonist Losartan wurde als Pfortaderdruck senkendes Medikament bei Patienten mit Leberzirrhose vorgeschlagen. Ziel dieser Studie war die Untersuchung systemischer und splanchnischer hämodynamischer Effekte bei verschiedenen Dosierungen von Losartan.<br /><u>Methoden:</u> Bei 35 Ratten mit sekundär biliärer Zirrhose wurden 3, 10, 30 mg/kg Losartan oder Lösungsmittel intravenös appliziert. 10 sham-operierte Tiere dienten als Kontrollen. Mittlerer arterieller Druck und Pfortaderdruck wurden mit Hilfe von Kathetern in der Femoralarterie und der Pfortader gemessen. Systemische und splanchnische Hämodynamik und mesenterisch-systemische Shuntrate wurden mit Hilfe der Farbmikrosphären-Methode bestimmt.<br /><u>Ergebnisse:</u> Losartan senkt den Pfortaderdruck (Sham: 9.1+-0.4. Zirrhose: 19.3+-1.1, nach 3mg/kg Losartan: 16.4+-0.4, nach 10mg/kg Losartan: 15.6+-0.6, nach 30mg/kg Losartan: 14.9+-0.6 mmHg) ohne eine Senkung des intrahepatischen Flusswiderstandes, aber es senkt den portalvenösen Einstrom (Sham: 4.3+-0.6. Zirrhose: 8.6+-1.4, nach 3mg/kg Losartan: 3.8+-0.7, nach 10mg/kg Losartan: 4.7+-0.5, nach 30mg/kg Losartan: 5.9+-0.9 mmHg). Dies erfolgt entweder durch eine Steigerung des splanchnischen Gefäßwiederstandes bei 3mg/kg Dosis oder einer Reduktion des splanchnischen Perfusionsdruck-Gradienten über eine Senkung des mittleren arteriellen Drucks bei 10 und 30 mg/kg Dosis (Mittlerer arterieller Druck: Sham: 109.7+-4.8. Zirrhose: 109.4+-2.8, nach 3mg/kg Losartan: 99.7+-2.9, nach 10mg/kg Losartan: 89.9+-3.4, nach 30mg/kg Losartan: 81.0+-2.9 mmHg). <br /><u>Schlußfolgerung:</u> Niedrige Dosierungen von Losartan reduzieren den Pfortaderdruck über einen Anstieg des splanchnischen Gefäßwiderstandes ohne hypotensive Nebenwirkungen auf den arteriellen Blutdruck.

Acute haemodynamic effects of losartan in anaesthetized cirrhotic rats<br /><u>Background:</u> Portal hypertension in cirrhosis is due to increased intrahepatic vascular resistance to portal outflow as well as increased portal tributary blood flow. The angiotensin II type 1 receptor antagonist losartan has been suggested as a portal pressure lowering drug in patients with cirrhosis. Aim of this study was to investigate the systemic and splanchnic hemodynamic effects of different doses of losartan.<br /><u>Methods:</u> In 35 anaesthetized rats with secondary biliary cirrhosis 3, 10 or 30 mg losartan/kg or solvent were administered intravenously. Ten sham-operated rats served as controls. Mean arterial pressure and portal pressure were measured by catheters in the femoral artery or portal vein. Systemic and splanchnic hemodynamics and mesenterico-systemic shunt rate were determined by the colored microsphere method.<br /><u>Results:</u> Losartan reduced portal pressure (sham: 9.1+-0.4. cirrhosis: 19.3+-1.1, after 3mg/kg losartan 16.4+-0.4, after 10mg/kg losartan 15.6+-0.6, after 30mg/kg losartan 14.9+-0.6 mmHg) without reducing portal sinusoidal resistance. However, in cirrhotic rats it reduced portal tributary blood flow (sham: 4.3+-0.6. cirrhosis: 8.6+-1.4, after 3mg/kg losartan 3.8+-0.7, after 10mg/kg losartan 4.7+-0.5, after 30mg/kg losartan 5.9+-0.9 mmHg). This was due either to an increase in splanchnic vascular resistance at the 3 mg/kg dose or to a reduction in the splanchnic perfusion-pressure gradient secondary to a reduction in mean arterial pressure at the 10 and 30 mg/kg dose (mean arterial pressure: sham: 109.7+-4.8. cirrhosis: 109.4+-2.8, after 3mg/kg losartan 99.7+-2.9, after 10mg/kg losartan 89.9+-3.4, after 30mg/kg losartan 81.0+-2.9 mmHg).<br /><u>Conclusions:</u> Low doses of Losartan reduce portal hypertension by an increase in splanchnic vascular resistance without hypotensive side effects on arterial pressure.