Entwicklung neuer QSAR-Methoden und deren Anwendung an Dopaminrezeptorantagonisten

Abstract

Im Fokus dieser Arbeit stand die Entwicklung neuartiger Methoden zur Ableitung quantitativer Struktur-Wirkungsbeziehungen (QSAR). Diese Methoden wurden an Dopaminrezeptorantagonisten der Subtypen D1, D2 und D3 angewandt und evaluiert. Dopaminrezeptorantagonisten zeichnen sich durch eine ausgeprägte strukturelle Heterogenität mit nur wenigen gemeinsamen Merkmalen aus, welche die Suche nach einem geeigneten Alignment erheblich erschwert. Zur Lösung des Alignmentproblems wurden unterschiedliche Strategien angewandt: 1.Reduktion der Konformationsvielfalt durch Konformationsclustering 2.Automatisierte PLS zur Auswahl geeigneter Konformationen und Optimierung des Alignments 3.COSMO-Sigma-Profile als neuer alignmentunabhängiger Deskriptor für die 3D-QSAR<br /> Die Kenntnis über die möglichen Konformationen einer Verbindung ist eine elementare Voraussetzung für die Durchführung von 3D-QSAR-Analysen. Hierzu wurde in dieser Arbeit ein Verfahren entwickelt, welches unabhängig von der Struktur der Verbindungen die konformationelle Flexibilität ermittelt und quantifiziert. Für die Realisierung der CoMF-Analyse wurden so nur die relevanten Konformationen berücksichtigt. Die dafür entwickelte automatisierte PLS ermöglicht die Modellselektion auf objektiver Basis.<br /> Die geeignete Konformation ist auch für andere aus der 3D-Struktur abgeleitete Deskriptoren relevant. Basierend auf den COSMO Sigma-Profilen von A. Klamt wurde für die Dopaminrezeptorantagonisten ein alignmentunabhängiges QSAR-Modell erstellt. Mit Hilfe des selbstentwickelten Programms PLS-Toolbox wurden hierfür die relevanten Bereiche der COSMO-Sigma-Profile identifiziert und mit den Radioligandbindungsdaten am Dopamin D1-Rezeptor korreliert.