Design, Synthese und 3D-QSARneuartiger P-gp-Modulatoren

Abstract

Resistenzen gegenüber verschiedensten Arzneimitteln sind ein steigendes Problem in der Therapie von Krankheiten. Das Phänomen der Multidrug-Resistenz (MDR) tritt besonders im Zusammenhang mit der Therapie von malignen Tumoren sowie bei Infektionen durch Bakterien, Pilzen, Protozoen und Viren auf. MDR ist die simultane Entwicklung einer Resistenz gegenüber chemisch unverwandten Verbindungen und kann die Konsequenz einer Überexpression von ABC- (ATP-Binding-Cassette) Transportern sein. Der wichtigste humane ABC- Transporter ist das P-Glykoprotein (P-gp). Eine häufige und daher wichtige Form der Resistenz beruht auf der Überexpression von P-gp in Tumorzellen. Dort ist P-gp für den aktiven Auswärtstransport von Zytostatika verantwortlich. P-gp-Modulatoren sind Substanzen, die das Phänomen der MDR durch Interaktion mit P-Glykoprotein wieder aufheben können.<br /> Das Design und die Synthese einer Substanzbibliothek von ca. 100 neuartigen P-gp-Modulatoren wird in der vorliegenden Arbeit behandelt. Im ersten Schritt wurde die Leitstruktur Tariquidar (XR9576) systematisch variiert, wobei alle Teilstrukturen modifiziert wurden. Besonderes Augenmerk wurde im Folgenden auf niedermolekulare P-gp-Modulatoren mit einer deutlich verringerten molaren Masse im Vergleich zur Leitstruktur gelegt. Für zukünftige Photoaffinitätsmarkierungen wurde ein photoaktivierbarer P-gp-Modulator durch die Synthese eines Tetrahydroisochinolin-ethyl-phenylamin Derivats mit Ketoprofen dargestellt.<br /> In der Substanzbibliothek fanden sich in vitro einige Vertreter mit einer ähnlich hohen Affinität zu P-gp wie die Leitstruktur Tariquidar. Die erfolgreichsten Verbindungen besitzen eine Affinität zu P-gp im mittleren nanomolaren Bereich. Eine dieser Verbindungen zeigte auch in vivo eine starke P-gp-Inhibition. <br /> Basierend auf den biologischen Daten der neuen P-gp-Modulatoren wurden 3D-QSAR-Modelle für die Hoechst-Bindungstelle des P-gps entwickelt. Dabei kamen vor allem gitterbasierte CoMFA- und CoMSIA-Methoden zur Anwendung. Die CoMFA- und CoMSIA-Modelle ergaben sehr gute Korrelationen zwischen den Vorhersagen und den Aktivitätsdaten der Verbindungen. Aufbauend auf den Erkenntnissen der Konturdiagramme der CoMSIA-Modelle wurden Strukturvorschläge für neue P-gp-Modulatoren erarbeitet.