Untersuchung molekularer Wirkungen von Allgemeinanästhetika an humanen 5-HT_3A Rezeptoren, deren Kinetiken und Bedeutung für postoperative Emesis

Abstract

Unumstritten ist, dass der 5-HT₃ Rezeptor an der Vermittlung von Übelkeit und Erbrechen beteiligt ist, die molekularen Wirkmechanismen sind allerdings noch nicht vollständig erforscht. Bisherige elektrophysiologische Untersuchungen an humanen 5-HT₃ Rezeptoren haben bestätigt, dass eine Korrelation der antiemetischen Potenz von Pharmaka und der Hemmung des 5-HT3 Rezeptors bei klinischen Konzentrationen besteht.<br /> Mit Hilfe der Patch-Clamp-Technik und eines schnellen Lösungsaustauschsystems sollte in dieser Arbeit der molekulare Wirkmechanismus verschiedener Anästhetika an 5-HT_3A Rezeptoren, die stabil transfiziert in HEK 293 Zellen waren, untersucht werden. Über eine Strukturanalyse sollten anästhetisch wirksame Strukturen mit intrinsischer Hemmung von 5-HT_3A Rezeptoren und somit antiemetischer Potenz charakterisiert werden.<br /> Die Charakterisierung der Effekte der verschiedenen Phenolderivate Propofol, Isopropylphenol und Phenol führte zu der Hypothese, dass eine freie Hydroxylgruppe zu einer Potenzierung des Serotonineffektes führt. Da Propofol „nur“ eine durch zwei Isopropylgruppen sterisch „behinderte“ Hydroxylgruppe besitzt, kommt es nicht zum potenzierenden Effekt, sondern es dominiert ein inhibierender Effekt bei klinisch wirksamen Konzentrationen (IC₅₀ = 4 μM). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass es sich bei Propofol um einen kompetitiven Antagonisten handelt, was auch mit dem in der Klinik beobachteten, antiemetischen Effekt von Propofol korreliert.<br /> Die Effekte der Barbituratderivaten (Methohexital, Thiopental, Inactin, Pentobarbital und Secbutabarbital) waren von ihrer Molekülgröße bzw. ihrer Lipophilie abhängig. Die Verkleinerung der Moleküle um eine Methylgruppe, und damit auch die Verringerung ihrer Lipophilie, führten zu einer Beschleunigung der von ihnen vermittelten Effekte. Gleichzeitig verringerte sich die Hemmpotenz.<br /> Dies bedeutet, dass bei einem zukünftig neu entwickelten Anästhetikum darauf geachtet werden sollte, dass wenn möglich <ol><li> es sich um einen kompetitiven Antagonisten handelt, da ein solcher schon vor der Serotoninausschüttung eine Aktivierung des Rezeptors verhindert,</li> <li> eine freie Hydroxylgruppe vermieden wird, damit es nicht zu einer unerwünschten Potenzierung des Serotonineffektes und damit zu verstärkten Nebenwirkungen kommt, und </li> <li> die Lipophilie der Präparate ausreichend ist, somit eine hohe Potenz und eine Wirkung vor der Serotoninausschüttung gewährleistet ist.</li> </ol> Trotzdem bleibt zu klären, ob diese Eigenschaften mit einer hinreichenden anästhetischen Wirksamkeit vereinbar sind.