Beeinflussung und Optimierung von Hilfsstoffeigenschaften durch Interaktion mit Wasser

Abstract

In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen der Feuchtesorption und –desorption auf die Eigenschaften pharmazeutischer Hilfsstoffe untersucht. Im ersten Teil der Arbeit wurden die Einflüsse der Feuchtesorption während der Lagerung kristalliner Lactose auf die Pulver- und Tablettiereigenschaften erforscht. Der zweite Teil befasst sich mit dem Einfluss des Trocknungsverfahrens auf die Produktqualität, was an Stärkepasten untersucht wurde, die durch Hochdruckverkleisterung gewonnen wurden. Es wurde untersucht, inwieweit sich getrocknete, hochdruckverkleisterte Stärke als Tablettierhilfsstoff eignet.<br /> Die Auswirkungen der Feuchtesorption wurden an handelsüblichem kristallinen alpha-Lactosemonohydrat (Granulac 70 und Granulac 200, Meggle, Deutschland) und an wasserfreier Lactose mit hohem beta-Anteil (DCL 21, DMV International, Die Niederlande) untersucht. Dazu wurden die Proben bei verschiedenen relativen Feuchten gelagert und das Anomerverhältnis sowie die Pulver- und Tablettiereigenschaften untersucht. Röntgendiffraktometrische und thermoanalytische Untersuchungen ergaben, dass handelsübliches alpha-Lactosemonohydrat bis zu 12 % beta-Lactose enthält, die ab einer relativen Feuchte von 54 % mit steigender relativer Feuchte zunehmend in alpha-Lactose-Monohydrat umgewandelt wird. Während die Umwandlung der in den alpha-Lactose-Monohydrat-Qualitäten enthaltenen beta-Lactose innerhalb einer Woche erfolgt, beträgt die Umwandlungszeit bei der wasserfreien beta-Lactose in Abhängigkeit der relativen Feuchte Wochen bis Monate. Dieser Unterschied beruht auf dem durch das Fehlen von Kristallisationskeimen veränderten Umwandlungsmechanismus. Tabletten, die aus den gelagerten Lactosen bei einem Pressdruck von 250 MPa hergestellt wurden, zeigten mit zunehmender Phasenumwandlung von beta- nach alpha-Lactosemonohydrat eine deutliche Abnahme der Tensile Strength. Eine nachträgliche Änderung des Anomerverhältnisses von Lactose in den Tabletten hatte dagegen keine Auswirkungen auf die Tensile Strength. Dieses Phänomen beruht auf dem unterschiedlichen Verformungsverhalten von alpha-Lactosemonohydrat und beta-Lactose. Ebenso nimmt die Benetzbarkeit von Pulver und Tabletten mit steigender Umkristallisation von beta-Lactose nach alpha-Lactosemonohydrat ab. <br /> Die Arbeit zeigt, dass selbst saisonale Schwankungen der relativen Feuchte gravierende Auswirkungen auf die Eigenschaften kristalliner Lactose und somit auch auf Produkteigenschaften und –qualität haben.<br /> Der Einfluss des Trocknungsverfahrens auf die Pulver- und Tablettiereigenschaften wurde an Stärkepasten untersucht, die durch Hochdruck(HD)behandlung bei 600 MPa bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 10 Minuten vorverkleistert wurden. Als Trocknungsverfahren wurden Vakuumtrocknung, Sprühtrocknung und Gefriertrocknung mit einander verglichen. Die Einflüsse des Trocknungsverfahrens wurden zunächst an HD-Weizenstärke untersucht. Die Untersuchung der Morphologie, Pulver- und Tablettiereigenschaften ergab, dass die Gefriertrocknung die geeignetste Methode zur Trocknung der Stärkepasten darstellt. Als Besonderheit der Gefriertrocknung sind die Stärkekörner in eine Amylosematrix eingebettet, die während des Tablettierens die Stärkekörner plastisch umfließt, so dass diese von einem amorphen Gerüst eingeschlossen werden. Dadurch werden hohe Tablettenfestigkeiten erhalten, die mit denen von mikrokristalliner Zellulose vergleichbar sind, bei einem vergleichsweise raschen Zerfall. Aufgrund der guten Tablettiereigenschaften der gefriergetrockneten HD-Weizenstärke wurde untersucht, ob sich diese Ergebnisse auf gefriergetrocknete HD-Maisstärke übertragen lassen, da Weizenstärke aufgrund der Glutenproblematik für orale Arzneiformen ungeeignet ist. Als Vergleichssubstanzen wurden die zur Zeit am häufigsten v.a. zur Direkttablettierung verwendete vorverkleisterte Maisstärke Pharmgel DC 93000 und native Maisstärke verwendet. Die gefriergetrocknete HD-Maisstärke zeigt zwar schlechte Verdichtungs- und Fließeigenschaften, führt aber zu deutlich höheren Tablettenfestigkeiten als die Referenzsubstanzen bei gleichzeitig schnellerem Zerfall als Pharmgel DC. Darüber hinaus ist die Schmiermittelempfindlichkeit von gefriergetrockneter HD-Maisstärke geringer als bei Pharmgel DC. Freisetzungsuntersuchungen ergaben, dass durch Wirkstoffeinarbeitung in die Stärkesuspension vor HD-Behandlung die Wirkstofffreisetzung aus Tabletten aus gefriergetrockneter HD-Maisstärke um fast 50 % verkürzt werden kann. Aufgrund der überragenden Tablettiereigenschaften stellt gefriergetrocknete HD-Maisstärke einen neuen interessanten Tablettierhilfsstoff dar, der aufgrund des schlechten Fließverhaltens v.a. als Trockenbindemittel Einsatz finden kann.