Behrenswerth, Andrea: Adenosin-Rezeptoren und neurodegenerative Erkrankungen : Untersuchung des Einflusses von Cholesterol und Evaluierung neuer funktionalisierter Liganden als pharmakologische Werkzeuge. - Bonn, 2008. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-13307
@phdthesis{handle:20.500.11811/3583,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-13307,
author = {{Andrea Behrenswerth}},
title = {Adenosin-Rezeptoren und neurodegenerative Erkrankungen : Untersuchung des Einflusses von Cholesterol und Evaluierung neuer funktionalisierter Liganden als pharmakologische Werkzeuge},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2008,
note = {Adenosin-Rezeptoren gehören zur Familie der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren und werden anhand ihrer pharmakologischen Eigenschaften in vier Subtypen, A1-, A2A-, A2B- und A3-Rezeptoren, unterteilt. Sie sind im Körper weit verbreitet und an einer Vielzahl von physiologischen Funktionen beteiligt. Selektive Agonisten und Antagonisten für verschiedene Adenosin-Rezeptor-Subtypen werden derzeit als potentielle neue Arzneistoffe entwickelt. So wurde z.B. der Einsatz von Antagonisten am A1- und A2A-Rezeptor für die Therapie von neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Morbus Alzheimer (A1-Antagonist) und Morbus Parkinson (A2A-Antagonist), vorgeschlagen. Für den der Alzheimer’schen Krankheit zugrunde liegenden Zelluntergang wird das β-Amyloid-Peptid mitverantwortlich gemacht, das sich extrazellulär in Form seniler Plaques in kortikalen und subkortikalen Strukturen des Gehirns ablagert. Ein erhöhter Cholesterol-Gehalt im Gehirn soll die Bildung von Aβ-Fibrillen fördern. Während bei Alzheimer-Patienten ein erhöhter Serum-Cholesterol-Spiegel diagnostiziert worden ist, ist die Cholesterol-Biosynthese bei der Parkinson’schen Krankheit verringert, was mit einem geringeren Serum-Cholesterol-Gehalt einhergeht. Man geht davon aus, dass dieser geringe Cholesterol-Gehalt am Niedergang der dopaminergen Neuronen beteiligt ist. „Membrane Rafts“ sind kleine (10-200 nm große), heterogen aufgebaute und bewegliche Domänen innerhalb der Plasmamembran, die reich an Sterolen (Cholesterol) und Sphingolipiden sind. Sie nehmen an vielen zellulären Prozessen teil und können sich bei Bedarf zu größeren Domänen durch Protein-Protein- und Protein-Lipid-Interaktionen zusammenlagern. Der Einfluss von Cholesterol auf die Rezeptorfunktion wurde bereits für zahlreiche G-Protein-gekoppelte Rezeptoren nachgewiesen. Dieser Einfluss wurde auf die Lokalisation der Rezeptoren in den „Membrane Rafts“, die früher als „Lipid Rafts“ bezeichnet wurden, zurückgeführt. Da bei M. Alzheimer und M. Parkinson ein veränderter Cholesterol-Gehalt eine Rolle zu spielen scheint, bestand ein besonders großes Interesse, die Rolle von Cholesterol beim Aufbau und der Funktion von Adenosin-A1- und A2A-Rezeptoren zu untersuchen.
In der vorliegenden Arbeit konnte durch Radioland-Rezeptor-Bindungsstudien (Sättigungsexperimente, Kinetikexperimente, [35S]GTPγS-Bindungsstudien) an Rattenstriatum-Membranpräparationen (native Expression von A1- und A2A-Rezeptoren) gezeigt werden, dass Cholesterol modulatorische Eigenschaften besitzt und einen Einfluss auf die Funktion von Adenosin-A1- und A2A-Rezeptoren ausübt. Die an der Ratte gewonnen Daten ließen sich auf den Menschen übertragen.
Auf der Suche nach neuen, potenten und selektiven Adenosin-Rezeptor-Liganden mit neuartigen Strukturen konnten aus einer Vielzahl von in-vitro-pharmakologisch in Radioligand-Rezeptor-Bindungsstudien untersuchten 4-Aminopyrimidin-Derivaten, 2-Thioadenosin-Derivaten, 2-Phenylpurin-6,8-dionen, 2,8-Diphenylpurin-6-dionen, 1,2,3-Triazolpyrimidinen und 7-Amino-Oxazolpyrimidinen Verbindungen mit hoher Affinität und Selektivität zu Adenosin-Rezeptor-Subtypen identifiziert werden. Einige Verbindungen aus der Substanzklasse der 4-Amino-5-cyano-2-methylthio-6-phenylpyrimidin-Derivate zeigten in [35S]GTPγS-Bindungsstudien invers agonistische Aktivität am A1-Rezeptor, so dass damit eine neue Leitstruktur für selektive A1-Antagonisten gefunden wurde.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen, wie z.B. Morbus Parkinson, wird neben einem Einsatz von Adenosin-Rezeptor-Antagonisten auch eine Therapie mit CB1-Antagonisten diskutiert. In Radioligand-Rezeptor-Bindungsstudien und [35S]GTPγS-Bindungsstudien an Cannabinoid-Rezeptoren konnten in-vitro-pharmakologisch Imidazothiazinone und Imidazothiazepinone sowie 3-Alkylcumarine und 2H-Chromen-Derivate als Cannabinoid-CB1-Rezeptor-Liganden mit partial invers agonistischem Effekt charakterisiert werden.
Die große klinische Bedeutung der Adenosin-Rezeptoren, insbesondere der hochaffinen Adenosin-A1- und A2A-Rezeptoren, macht sie auch als Targets für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) besonders interessant. In der vorliegenden Arbeit konnte die Verbindung N6-Cyclopentyl-5´-fluor-5´-desoxyadenosin als neuer potenter und selektiver Adenosin-A1-Rezeptor-Agonist charakterisiert werden, der – radioaktiv markiert mit [18F] – als erster selektiver A1-Agonist in der PET, z.B. in der medizinischen Diagnostik von kardiologischen oder ZNS-Erkrankungen, zum Einsatz kommen könnte.
Ebenso wie Radioliganden stellen fluoreszenzmarkierte Adenosin-Rezeptor-Liganden pharmakologische Werkzeuge zur Charakterisierung von Rezeptoren dar. Xanthin- und N6-substituierte Adenosin-Derivate, gekoppelt mit einem BODIPY-Fluorophor, konnten als potente und selektive, fluoreszenzmarkierte A2B-Antagonisten und A1-Agonisten identifiziert werden.
Iberogast® (STW5) ist ein Pflanzenextrakt, der bei der funktionellen Dyspepsie (Verdauungsstörung) angewendet wird. Für diesen Pflanzenextrakt konnte von der Arbeitsgruppe um Prof. Dr. Karin Nieber ein entzündungshemmender Effekt nachgewiesen werden, der auf eine Interaktion mit Adenosin-Rezeptoren zurückzuführen sein könnte. In funktionellen [35S]GTPγS-Bindungsstudien wurden ausgewählte Bestandteile des Extrakts auf ihre intrinsische Affinität an Adenosinrezeptoren hin charakterisiert.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/3583}
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