Pathogenese der spinozerebellären Ataxie Typ 3

Abstract

<p>Bei den autosomal-dominant vererbten spinozerebellären Ataxien handelt es sich um neurodegenerative Erkrankungen, die durch einen selektiven Verlust von Nervenzellen im zentralen Nervensystem gekennzeichnet sind. Die spinozerebelläre Ataxie Typ 3 (SCA3) ist die weltweit häufigste Form einer vererbten Ataxie-Erkrankung. Sie wird durch eine CAG-Repeat-Expansion im translatierten Bereich eines Gens verursacht, das für Ataxin-3, ein 42 kDa großes Protein mit bisher unvollständig geklärter physiologischer Funktion, kodiert. Normales Ataxin-3 wird ubiquitär exprimiert und findet sich überwiegend im Zytoplasma von Zellen. Die CAG-Trinukleotid-Expansion bewirkt, dass Ataxin-3 mit einem verlängerten Polyglutamin-Abschnitt exprimiert wird und im Zellkern als unlösliches Proteinaggregat auftritt. Die Kerntranslokation und Aggregation von Ataxin-3 stellt einen entscheidenden pathogenetischen Prozess dar, der mit Neurodegeneration und Zelltod verbunden ist. <br /> In der vorliegenden Arbeit konnte erstmals durch systematische in silico Analysen und Mutagenese-Studien ein Kerntranslokations-Mechanismus von Ataxin-3 identifiziert werden. Dieser beruht auf der Phosphorylierung von drei Serinen durch Casein-Kinase II (CK2), im ersten und dritten Ubiquitin-interagierenden Motiv von Ataxin-3. Während die CK2-Phosphorylierung von normalen Ataxin-3 zu einer Steigerung der transkriptionellen Repressoraktivität im Kern führt, kommt es bei expandierten Ataxin-3 zu einer verstärkten nukleären Aggregation des mutierten Proteins und einem Verlust der transkriptionellen Ataxin-3-Repressoraktivität. Durch pharmakologische Inhibition der CK2-Aktivität konnte ferner gezeigt werden, dass die nukleäre Translokation und nukleäre Aggregation von Ataxin-3 verhindert werden kann. Aus den Ergebnissen läßt sich schliessen, dass die CK2-abhängige Phosphorylierung von Ataxin-3 einen entscheidenden Einfluss auf die Lokalisierung und Funktion des Proteins hat und an der SCA3-Pathogenese beteiligt ist.</p>