Homocysteintoxizität

Abstract

<p>Schwere Hyperhomocysteinämien (z.B. bei der klassischen Homocystinurie) präsentieren sich häufig mit ausgeprägter neurologischer Symptomatik wie mentaler Retardierung oder Anfallsleiden. Auch eine moderate Hyperhomocysteinämie ist z.B. mit einer verminderten kognitiven Leistung im Alter und dem Morbus Alzheimer assoziiert. In der hier vorliegenden Arbeit wurden die durch Homocystein ausgelösten neurotoxischen Effekte und pathophysiologischen Grundlagen an Phäochromozytomzellen (PC12), humanen Neuroblastomzellen (SH-SY5Y) und primären zerebellären Rattenneuronen (CGN) untersucht.<br /> Es konnte gezeigt werden, dass Homocystein Apoptose induziert. Durch Belastung der Zellen mit Homocystein kommt es zeitabhängig zu einer Abnahme der Aktivität der Cytochrom c-Oxidase (COX). Homocystein bindet deren Kofaktor Kupfer und führt so zur COX-Defizienz. Durch eine Beladung der Zellen mit Kupfer vor einer Belastung mit Homocystein konnte dessen Toxizität in allen verwendeten Zelllinien signifikant verringert werden.<br /> Weiterhin entsteht oxidativer Stress, der als Mechanismus der Homocystein-Toxizität angesehen wird, nach den hier dargestellten Ergebnissen nicht primär durch Homocystein selbst; im Gegenteil verringerte die Inkubation mit Hcy zunächst die Entstehung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS). Im zeitlichen Verlauf über 24 Stunden zeigte sich ein langsamer Anstieg der ROS, welcher allerdings einer zunehmenden Störung der Atmungskettenfunktion (COX) folgte. Die Entstehung von ROS ist somit vermutlich als sekundärer Effekt durch die Hemmung der oxidativen Phosphorylierung über die Hemmung der COX zu werten. Homocystein bindet Kupfer und führt so zu einer verminderten Aktivität der Kupfer-abhängigen COX.<br /> Die Ergebnisse dieser Arbeit geben neue Einblicke in die Mechanismen der Homocystein-Toxizität. Dies gilt insbesondere für Erkrankungen, in deren Pathogenese dem Kupfer und Homocystein eine Rolle spielen könnten (u.a. Morbus Parkinson oder Morbus Alzheimer). Durch die Klärung dieser grundlegenden Mechanismen bieten sich neue therapeutische Ansätze für Patienten mit diesen Krankheiten oder mit erhöhten Homocystein-Plasma-Spiegeln, bei denen eine Hcy-Senkung und Kupfersubstitution bzw. -depletion eine wichtige Ergänzung ihrer Therapie darstellen könnten.</p>

<p><b>Homocysteine toxicity: The induction of reactive oxygen species through depletion of copper in PC12 cells, neuroblastoma cells and cerebellar granule neurons<br /></b>Severe hyperhomocysteinemia (e.g. in homocystinuria) often presents with neurological symptoms like mental retardation or epileptic seizures. Mild hyperhomocysteinemia is also associated with cognitive impairment in the elderly and Morbus Alzheimer. In this study, we examined the neurotoxic effects on PC12 cells, SH-SY5Y (neuroblastoma) cells and primary cerebellar rat neurons (CGN). Homocysteine induces apoptosis in PC12 cells. <br /> Homcysteine-treatment leads to decreased cytochrome c-oxidase activity. Cu(2+) supplementation prior to HCys treatment preserved COX activity and prevented cell death in all cell lines. Oxidative stress (ROS) was not directly induced by homocysteine, but increased time-dependent with loss of COX function after homocysteine treatment. The Cu(2+) chelating action of homocysteine and impairment of COX activity represent novel mechanisms of homocysteine neurotoxicity, which might be preventable by supplementation of Cu(2+).</p>