Lehmann-Koch, Judith Martha Renate: Die Rolle des Presenilin 1 Gens in embryonalen Tumoren. - Bonn, 2008. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5M-16124
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In der vorliegenden Arbeit wurde das Presenilin 1 -Gen in zwei hochmalignen embryonalen Tumoren untersucht. Zu diesen gehörten Medulloblastome, die häufigsten bösartigsten kindlichen Gehirntumore, sowie Hepatoblastome, die häufigsten malignen Lebertumore des Kindesalters. Insbesondere in Hepatoblastomen, aber auch in einer Subgruppe von Medulloblastomen ist der WNT-Signalweg im Rahmen der Tumorigenese von besonderer Bedeutung. Presenilin 1 antagonisiert den WNT-Signalweg, indem es die Degradierung von β-Catenin fördert. Durch diese Eigenschaft könnte Presenilin 1 ein Tumorsupressor sein. In diesem Zusammenhang stellten wir uns die Frage, ob Presenilin in diesen Tumoren mutiert sei und dadurch zur Aktivierung des WNT-Signalweges beitragen könnte. Wir untersuchten zunächst 106 Medullo-und 84 Hepatoblastome auf inaktivierende Punktmutationen im Presenilin 1 Gen bzw. auf große Exon-übergreifende Deletionen. Im gesamten exonischen Bereich konnten keine Sequenzänderung detektiert werden. Lediglich auf Intron 10 konnte ein Polymorphismus beobachtet werden.
Wir untersuchten das mRNA-Expressionsverhalten des PS1 -Gens in Medullo- und Hepatoblastomen und verglichen es mit entsprechenden Normalgeweben. Während PS1 in Medulloblastomen nicht signifikant verändert exprimiert war, beobachteten wir in Hepatoblastomen eine gesteigerte Expression. Diese deutet darauf hin, dass Presenilin 1 möglicherweise ein Zielgen des aktiven WNT-Signalweges ist. Wir konnten tatsächlich in Medulloblastomen ohne basale WNT-Aktivität zeigen, dass PS1 ein Zielgen des WNT-Signalweges ist. Da der Presenilin 1 Promotor keine Lef/Tcf- Bindungsstellen aufweist, vermuten wir, dass es sich bei Presenilin 1 um ein indirektes WNT-Zielgen handelt. Um die Bedeutung des PS1 -Genes für die Tumorzellvitalität und -proliferation zu untersuchen, führten wir ein indirektes Gen-knock-down durch. Wir konnten zeigen, dass durch knock-down von Nicastrin, einem coregulierten Komplexpartner von PS1, auch die Proteinmenge von Presenilin in Medullo- und Hepatoblastomzellen reduziert werden konnte. Der Verlust dieser beiden Proteine ging nicht nur mit einer Einschränkung der Proliferationsaktivität einher, sondern auch mit einem Verlust der Zellvitalität. Da sowohl für den Presenilin-Nicastrin-Komplex, als auch für Presenilin selbst antiapototische Effekte beschrieben worden sind, favorisieren wir die Hypothese, dass es sich bei dem beobachteten Zelluntergang um einen programmierten Zelltod handeln könnte. Presenilin 1 ist nicht nur Bestandteil des WNT-Signalweges, sondern auch des Notch-Signalweges, der ebenfalls in die Tumorigenese embryonaler Tumore wie Medulloblastomen involviert ist. Im Rahmen des Notch-Signalweges agieren Presenilin und Nicastrin gemeinsam im Rahmen des γ-Secretase-Komplex. Während die RNAi-Experimente deutliche Effekte auf Zellwachstum und Zellvitalität zeigten, führte die Inkubation mit einen γ-Secretase-Inhibitor nur zu relativ schwacher Wachstuminhibition in vitro.
Weitere Experimente müssen die funktionelle Bedeutung von Presenilin in embryonalen Tumoren klären und aufzeigen, ob eine Hemmung des Presenilins oder des γ-Secretase-Komplexes mögliche Therapieoptionen in der Behandlung dieser Tumoren darstellt.

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