Gölz, Lina Ulrike: Die Bedeutung von CpG-Oligonukleotiden für den myokardialen Reperfusionsschaden. - Bonn, 2009. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-17728
@phdthesis{handle:20.500.11811/3850,
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author = {{Lina Ulrike Gölz}},
title = {Die Bedeutung von CpG-Oligonukleotiden für den myokardialen Reperfusionsschaden},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2009,
month = aug,

note = {Die angeborene Immunabwehr spielt mit ihren Toll-like Rezeptoren eine wichtige Rolle in der myokardialen Ischämie und Reperfusion (I/R). TLR9 ist der primäre Rezeptor für bakterielle DNA. Sie zeichnet sich durch spezielle Sequenzen aus, sog. CpG-Motive, die zu 98% unmethyliert vorliegen. Verschiedenste Studien konnten zeigen, dass eine repetitive Schädigung (Präkonditionierung) vor myokardialer Ischämie kardioprotektive Wirkungen besitzt. In der vorgestellten Studie sollte die Bedeutung von CpG-Oligonukleotiden im Ischämie-Reperfusionsversuch eruiert und zudem die diagnostische Relevanz des kardialen Troponin T (cTNT) untersucht werden. Darüber hinaus sollten die funktionellen und hämodynamischen Aspekte einer CpG-Vorbehandlung sowie molekulare Mechanismen eingehend untersucht werden.
Während der Initaloperation (Instrumentierung) wurde die linke anteriore deszendierende Koronararterie (LAD) bei C57BL/6 Mäusen mit einem Okkluder versehen, um nach abgeschlossener Wundheilung („closed-chest“-Modell) eine 60-minütige Ischämie hervorrufen zu können. 16 Stunden vor Infarkt erfolgte die jeweilige Vorbehandlung mit einem der drei synthetischen Äquivalente der bakteriellen DNA, sog. CpG-ODNs, oder PBS (Kontrolle). Anhand der Reperfusionszeiten können drei Teilstudien unterschieden werden. Nach 3 h Reperfusion wurden die Expressionen proinflammatorischer Zytokine im Herzen bestimmt. Nach 24 h Reperfusion die Herzen histologisch untersucht, kardiale Plasmatroponin T-Werte ermittelt und erste funktionelle und hämodynamische Parameter evaluiert. Einer 2-wöchigen Reperfusionsphase schloss sich erneut die histologische Herzfärbung und planimetrische Vermessung der Infarktgrößen an sowie die Darstellung der myokardialen Funktion und Hämodynamtik mit Hilfe der Echokardigraphie und Herzkatheterisierung.
Mäuse, welche eine 5 nmolare 1668-ODN-Vorbehandlung erhielten, hatten kleinere Infarkte und geringere cTNT-Konzentrationen nach I/R als die Kontrolltiere mit einer äquivalenten PBS-Gabe. Andere 1668-Stimulationskonzentrationen (1, 10 und 20 nmol) hatten keinen nachweisbaren präkonditionierenden Effekt, vielmehr führte die erhöhte ODN-Gabe zum Anstieg der Mortalitätsraten auf bis zu 80%. Tiere mit einer 1612- bzw. H154- Vorbehandlung zeigten dagegen keine signifikant reduzierten Infarktgrößen im Vergleich zur Kontrollgruppe. Damit ist die Aktivierung von TLR9 durch CpD-ODNs maßgeblich für das Ausmaß der myokardialen Schädigung mitverantwortlich. Außerdem war nach einer 1668-ODN-Stimulation tendenziell eine Reduktion der inflammatorischen Antwort auf I/R in Form eines verringerten Zytokinanstiegs nachweisbar. Zusätzlich führte sie zu tendenziell verbesserten diastolischen Blutdruckwerten sowie Ejektionsfraktionen. Hier bedarf es jedoch weiterer Untersuchungen.
Die vorgestellten Ergebnisse demonstrieren erstmals, dass CpG-Oligonukleotide Mediatoren des Ischämie-Reperfusionsschadens sind. Eine TLR9-vermittelte CpGPräkonditionierung führte konzentrations- und sequenzabhängig zur Reduktion des Myokardinfarktes sowie zur Verringerung der kardialen Troponin T-Plasmakonzentration. Demnach besitzt CpG-ODNs ein therapeutisches Potential nicht nur bei malignen Krankheiten und Infektionserkrankungen, sondern auch bei der Behandlung von Myokardinfarkt und sepsisähnlichen Erkrankungen.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/3850}
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