Kühl, Sven: Enzymkatalysierte C-C Knüpfung : Reaktionstechnische Untersuchungen zur Synthese pharmazeutischer Intermediate. - Bonn, 2009. - Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn.
Online-Ausgabe in bonndoc: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-16546
@phdthesis{handle:20.500.11811/3933,
urn: https://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-16546,
author = {{Sven Kühl}},
title = {Enzymkatalysierte C-C Knüpfung : Reaktionstechnische Untersuchungen zur Synthese pharmazeutischer Intermediate},
school = {Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn},
year = 2009,
month = mar,

note = {In dieser Arbeit werden Möglichkeiten untersucht, durch enzymkatalysierte asymmetrische C C-Knüpfung, relevante pharmazeutische Intermediate zu synthetisieren. Das Ziel ist es die Synthese unterschiedlicher Produkte durch die Benzaldehydlyase (BAL) reaktionstechnisch zu charakterisieren. Anschließend werden die erhaltenen Daten zur Auswahl und Optimierung geeigneter Reaktorkonzepte verwendet und die Produkte im Gramm-Maßstab hergestellt.
Im ersten Teil der Arbeit wird die Kopplung von teilweise substituierten aromatischen Aldehyden zu Benzoin(derivaten) untersucht. Aus der Messung der Anfangsreaktions-geschwindigkeiten werden die kinetischen Parameter der ausgewählten Reaktionen bestimmt und anschließend durch Simulation verschiedener Reaktionsverläufe ergänzt. Die Substrate und Produkte der BAL sind gering wasserlöslich. Es werden daher geeignete Reaktionsbedingungen untersucht die Löslichkeit der Reaktanden sowie die Substratverfügbarkeit zu verbessern. Die Untersuchungen werden im Hinblick auf technologische Anforderungen unter realen Bedingungen durchgeführt. Somit werden die Enzymstabilität und dafür relevante Faktoren wie Temperatur und Phasengrenzflächen untersucht und in der Simulation berücksichtigt. Für die Benzoinsynthese im Zwei-Phasensystem eignet sich das Substrat als organische Phase. Die Produktabtrennung durch gezielte Kristallisation ist für die Benzoinsynthese die Methode der Wahl [100]. Aus den Reaktoren werden mit hoher Enantioselektivität (> 99 %) (R)-Benzoin, (R)-3,3'-Dimethoxy-benzoin und (R)-3-Methoxy-2'-chlor-benzoin als Produkte im Gramm-Maßstab erhalten.
Im zweiten Teil der Arbeit wird die enzymkatalysierte Synthese von 2-Hydroxy-1-phenylpropanon-derivaten (HPP) aus aromatischen und aliphatischen Aldehyden charakterisiert. Zunächst wird eine geeignete Analytik zur Untersuchung des Reaktionsverlaufes entwickelt und das als Substrat benötigte Methoxyacetaldehyd synthetisiert. Die für die Arbeit ausgewählten Reaktionen werden reaktionstechnisch charakterisiert. Die erhaltenen kinetischen Parameter werden anhand von Reaktorläufen im Satzreaktor, membrangestützten Zwei-Phasensystem und im kontinuierlichen Enzym-Membran-Reaktor überprüft. Aus den realisierten Reaktoren werden die Produkte (R)-3-Chlor-HPP, (R)-3,4'-Dimethoxy-HPP und (R)-3,3-Dimethoxy-HPP im Gramm-Maßstab erhalten. Für (R)-3-Chlor-HPP wird die Folgesynthese zum pharmazeutisch wirksamen Hydroxybupropion gezeigt.
Diese Arbeit liefert ausführliche Informationen über die enantioselektive C C-Knüpfung mittels enzymatischer Katalyse. Etablierte chemische Verfahren werden für die Enzymkatalyse zu einem technologischen Konzept zusammengeführt, welches auf unterschiedlich substituierte Produkte übertragbar ist. Die Simulation der Prozessabläufe auf Basis der empirischen Modellbildung trägt entscheidend zum Verständnis des Gesamtprozesses bei.},

url = {http://hdl.handle.net/20.500.11811/3933}
}

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