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Adenosinrezeptoren auf humanen T-Lymphozyten
Modulation durch Subtyp-selektive Rezeptor- Agonisten und -Antagonisten

dc.contributor.advisorMüller, Christa E.
dc.contributor.authorLacher, Svenja K.
dc.date.accessioned2020-04-13T22:46:47Z
dc.date.available2020-04-13T22:46:47Z
dc.date.issued25.03.2009
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.11811/4050
dc.description.abstractDie G-Protein-gekoppelten Adenosinrezeptoren sind im Körper weit verbreitet und an einer Vielzahl physiologischer Funktionen beteiligt; unter anderem wird ihnen eine wichtige Rolle im Immunsystem zugeschrieben. Eine Beteiligung aller vier bislang bekannten Adenosinrezeptorsubtypen, A1, A2A, A2B und A3, wird diskutiert. Vor allem A2A- und A2B-Adenosinrezeptoren sind hierbei in den Fokus der Aufmerksamkeit gerückt und gelten als vielversprechende Targets für antiallergische und antiinflammatorische Arzneistofftherapien. T-Lymphozyten als Effektoren der Zell-vermittelten, adaptiven Immunabwehr sind dabei von besonderer Bedeutung und eine Aktivierung von A2A-Adenosinrezeptoren auf diesen Zellen bewirkt eindeutig immunsuppressive Effekte. Im Rahmen der vorliegenden Arbeit konnte bei der Untersuchung der Adenosinrezeptorexpression auf humanen T-Lymphozyten auf Transkriptionsebene mittels Real-time-PCR-Experimenten mRNA für alle vier Adenosinrezeptorsubtypen gefunden werden. In unstimulierten, primären humanen T-Lymphozyten zeigte sich folgendes Muster: A2A >> A3 > A1 = A2B, welches sich durch Stimulierung der Zellen mit Phytohaemagglutinin (PHA) folgendermaßen veränderte: A2A >> A1 = A3 > A2B. Die ohnehin schon starke Transkription der mRNA für den A2A-Adenosinrezeptor wurde durch die Stimulierung noch weiter erhöht. Die Ergebnisse konnten auf Proteinebene mit Hilfe von Radioligand-Rezeptor-Bindungsstudien an Membranpräparationen und intakten Zellen für A2A- und A2B-Adenosinrezeptoren bestätigt werden. Rezeptorexpression für A1- und A3-Adenosinrezeptoren konnte nicht detektiert werden. In funktionellen Experimenten an primären humanen T-Lymphozyten konnte keine Kopplung der A2-Rezeptoren an eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration nachgewiesen werden. Ein komplett anderes Bild zeigte sich in der humanen Leukämie-T-Zelllinie Jurkat T. RT-PCR-Experimente ergaben folgende Sequenz: A1 = A2A = A2B >> A3, wobei auf Proteinebene auch hier nur die Expression von A2A- und A2B-Adenosinrezeptoren bestätigt werden konnte mit dem A2B-Rezeptor als dem dominant exprimierten Subtyp. Auffällig war dabei die stark veränderte Pharmakologie der beiden A2-Adenosinrezeptor-Subtypen, die signifikant verringerte Affinitäten für Liganden im Vergleich mit anderen humanen Testsystemen aufwiesen. In dieser Krebszelllinie wurde eine Kopplung beider A2-Adenosinrezeptoren an eine Erhöhung der intrazellulären Calciumkonzentration gefunden. Bei der Untersuchung der Effekte, die verschiedene Adenosinrezeptorliganden auf die Proliferation humaner T-Lymphozyten ausüben, zeigte sich, dass sowohl diverse Adenosinrezeptoragonisten als auch Antagonisten inhibitorische Effekte auf die Proliferation humaner T-Lymphozyten, primärer unstimulierter und PHA-stimulierter T-Lymphozyten sowie auch Jurkat T-Zellen, ausüben. Hinweise deuten jedoch auf Adenosinrezeptor-unabhängige zytotoxische Effekte hin. Um für die weitergehende pharmakologische Charakterisierung von Adenosinrezeptoren zusätzliche pharmakologische Werkzeuge zu identifizieren, wurden in einem Teilprojekt Baldrian-Pflanzenextrakte unterschiedlicher Polarität auf ihre Interaktion mit Adenosinrezeptoren untersucht. Die Bioassay-geführte Fraktionierung eines lipophilen Extraktes führte zur Isolierung von Isovaltrat als einem voll inversen Agonisten an A1-Adenosinrezeptoren, das als neue Leitstruktur für die Entwicklung inverser Agonisten an A1-Adenosinrezeptoren dienen kann.
dc.language.isodeu
dc.rightsIn Copyright
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/vocab/InC/1.0/
dc.subjectJurkat T-Zellen
dc.subjectintrazelluläre Calciumkonzentration
dc.subjectProliferation
dc.subjectBaldrianextrakte
dc.subjectIsovaltrat
dc.subject.ddc540 Chemie
dc.subject.ddc610 Medizin, Gesundheit
dc.titleAdenosinrezeptoren auf humanen T-Lymphozyten
dc.title.alternativeModulation durch Subtyp-selektive Rezeptor- Agonisten und -Antagonisten
dc.typeDissertation oder Habilitation
dc.publisher.nameUniversitäts- und Landesbibliothek Bonn
dc.publisher.locationBonn
dc.rights.accessRightsopenAccess
dc.identifier.urnhttps://nbn-resolving.org/urn:nbn:de:hbz:5N-16954
ulbbn.pubtypeErstveröffentlichung
ulbbnediss.affiliation.nameRheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
ulbbnediss.affiliation.locationBonn
ulbbnediss.thesis.levelDissertation
ulbbnediss.dissID1695
ulbbnediss.date.accepted2009-03-20
ulbbnediss.fakultaetMathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät
dc.contributor.coRefereeBendas, Gerd


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