Charakterisierung der Induktion von CD8 T Zell-Immunität durch sinusoidale Endothelzellen der Leber

Abstract

Die Leber spielt eine entscheidende Rolle bei der Induktion der peripheren Toleranz. Hierbei sind die sinusoidalen Endothelzellen der Leber (LSEC) von großer Bedeutung, welche mit CD8 T Zellen interagieren und in diesen T Zell-Toleranz induzieren. Bisher war es jedoch unbekannt, ob LSEC als antigen-präsentierende Zellen auch zu der Induktion von Immunität in der Leber beitragen. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass LSEC die notwendigen „Pattern-Recognition“-Rezeptoren (PRR) für die Erkennung von Pathogenen funktionell exprimierten, was sich in der Produktion pro-inflammatorischer Zytokine zeigte. Jedoch konnte keine Aktivierung von CD8 T Zellen durch LSEC, welche zuvor mit spezifischen Liganden für PRR stimuliert wurden, beobachtet werden. Diese LSEC induzierten weiterhin einen toleranten Phänotyp in CD8 T Zellen. Es konnte zudem belegt werden, dass LSEC von dem murinen Cytomegalovirus (MCMV) infiziert wurden, wobei es anschließend zu einer Aktivierung von naiven CD8 T Zellen kam, welche in zytotoxische IFN-γ-produzierende Effektorzellen differenzierten. Dies lässt darauf schließen, dass LSEC nach einer viralen Infektion in der Lage sind, funktionell zu reifen und anschließend zu der Induktion von Immunität beitragen. Als möglicher Mechanismus für diese Reifung konnte eine synergetische Aktivierung zweier Signalwege über „Toll-like“ Rezeptoren und cAMP aufgezeigt werden. Die Signale, welche eine T Zell-Aktivierung durch virusinfizierte LSEC induzierten, waren unabhängig von den ko-stimulatorischen Molekülen CD80/86 und IL-12 und weisen darauf hin, dass sich der Mechanismus der LSEC-vermittelten T Zell-Aktivierung von demjenigen durch funktionell mature DC unterscheidet. Des Weiteren konnte durch den Gebrauch von Knochenmarkschimären gezeigt werden, dass LSEC in vivo in der Lage waren, eine zytotoxische CD8 T Zell-Immunantwort nach einer MCMV-Infektion zu induzieren und dass dies auch in vivo unabhängig von CD80/86 erfolgte. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit die Rolle von LSEC bei der Regulation lokaler Immunantworten näher charakterisiert werden.